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藥物相互作用臨床尚未發(fā)現(xiàn)特殊的藥物相互作用，與葉酸、亞葉酸及包含這些成分的維生素制劑合用會降低藥物作用。所以在使用本藥前和使用本藥期間禁用此類藥物?！　±滋媲牡鞍捉Y(jié)合率為93%，有可能與其他蛋白結(jié)合率高的藥物發(fā)生相互作用。但體外試驗未發(fā)現(xiàn)與華法令有相互作用。研究顯示，腎小管主動分泌能促進雷替曲塞經(jīng)腎排泄，提示本藥有可能與其他主動分泌的藥物如非甾體抗炎藥（NSAIDS）發(fā)生相互作用。但目前臨床安全性試驗未發(fā)現(xiàn)接受雷替曲塞治療并伴隨使用NSAIDS、華法令及其他常用藥物時出現(xiàn)明顯相互作用。藥物過量目前尚無確切有效解毒劑。一旦超量使用可考慮使用亞葉酸治療。根據(jù)經(jīng)驗，每6小時靜脈注射5mq/m2亞葉酸，越晚使用亞葉酸效果越差。　　超量用藥預(yù)期不良反應(yīng)容易擴大。應(yīng)仔細監(jiān)測有關(guān)胃腸道和血液學(xué)的毒性征兆并有針對性采取措施治療。臨床試驗（一）國外臨床試驗　　雷替曲塞治療晚期結(jié)直腸癌進行了4項關(guān)鍵的有效性試驗研究：1項在177例患者（試驗002）中進行的II期無對照研究，3項分別在439例（試驗003）、427例（試驗0010）和495例（試驗0012）患者中進行的雷替曲塞與氟尿嘧啶/亞葉酸鈣的III期對照研究。其中3項對照試驗中，2項試驗結(jié)果顯示雷替曲塞與氟尿嘧啶/亞葉酸鈣在生存期方面無統(tǒng)計學(xué)差異，1項試驗結(jié)果顯示有顯著性差異（p=0.01）并支持聯(lián)合使用氟尿嘧啶加亞葉酸鈣。根據(jù)所有臨床試驗中的客觀緩解率結(jié)果來看，單用雷替曲塞與氟尿嘧啶/亞葉酸鈣相似。　　下表為4項研究中心療效結(jié)果的總結(jié)。　　　　TTP=腫瘤進展時間，CF=亞葉酸鈣　　所有患者均為晚期結(jié)直腸癌一線治療患者，因此無法獲得使用氟尿嘧啶加亞葉酸鈣無效而使用雷替曲塞作為二線治療晚期結(jié)直腸癌的有效性數(shù)據(jù)?！　?010試驗中中位生存期為9.7個月，小于氟尿嘧啶加亞葉酸鈣組中位生存期（12.7個月），產(chǎn)生這種結(jié)集的混雜但非決定性的可能因素為：　　1．試驗中的雷替曲塞高劑量組（4mg/m2）的早期中止導(dǎo)致在推薦的臨床試驗中對雷替曲塞用藥更為慎重?！　?．與雷替曲塞治療相比，北美地區(qū)對氟尿嘧啶加亞葉酸鈣聯(lián)合用藥方案更為經(jīng)驗。　　3．氟尿嘧啶加亞葉酸鈣聯(lián)合用藥與雷替曲塞的用藥周期不同，與雷替曲塞組比較，更高比例的患者在進展期以外繼續(xù)使用氟尿嘧啶加亞葉酸鈣聯(lián)臺治療?！　≡?010試驗和00120試驗中，雷替曲塞組患者的中位進展時間（TTP）小于接受氟尿嘧啶加亞葉酸鈣組患者。值得注意的是，與氟尿嘧啶加亞葉酸鈣的4或5周治療方案比較，對于3周治療方案的雷替曲塞組患者的疾病評估更為頻繁，從而使雷替曲塞組患者更早得到觀察，并更經(jīng)常地為早期臨床進展的評估提供機會?！　。ǘ﹪鴥?nèi)臨床試驗　　在國內(nèi)采用多中心、隨機盲法、陽性藥物平行對照的方法，評價注射用雷替曲塞（3mg/m2）聯(lián)合奧沙利鉑（130mg/m2）（21天重復(fù)）治療局部晚期或轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌患者的療效和安全性并與5-FU/CF（375mg/m2/200mg/m2）聯(lián)合奧沙利鉑（130mg/m2）（21天重復(fù)）治療相比較。　　本試驗入組患者216例，試驗組113例。分析安全集（SS）214例，試驗組112例；FAS集和PP集均為203例，試驗組103例?！　〗Y(jié)果顯示試驗組相對照組腫瘤客觀有效率（按WHO實體瘤近期客觀療效標(biāo)準(zhǔn)CR+PR）分別為29.1%和17.0%。其中初治病例中試驗組和對照組的有效率分別為28.8%和20.8%（P=0.3368）復(fù)治病例中試驗組和對照組的有效率分別為29.4%和12.8%。　　國內(nèi)上述聯(lián)合用藥的臨床研究結(jié)果僅提供了該聯(lián)合方案初步臨床安全有效信息，目前尚無國內(nèi)晚期結(jié)直腸癌患者單用本品的臨床研究資料，結(jié)合國外大型本品單藥臨床試驗結(jié)果考慮，可基本提示本品單藥的臨床安全性和有效性，申報單位承諾上市后進行本品單藥用于不能耐受或不適合5-Fu/亞葉酸鈣冶療的晚期結(jié)直腸癌患者的臨床研究。藥理毒理藥理作用：　　雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物，特異性地抑制胸苷酸臺酶（TS）。與5-FU或氨甲喋呤相比，雷替曲塞是直接的和特異性的TS抑制劑。TS是胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽（TTP）合成過程的關(guān)鍵酶，而TTP又是DNA合成的必須核苷酸。抑制TS可導(dǎo)致DNA斷裂和細胞凋亡。雷替曲塞經(jīng)還原葉酸載體攝入細胞被葉酰聚谷氨酸合成酶轉(zhuǎn)化成聚谷氨酸鹽形式貯存細胞中，發(fā)揮更強TS抑制作用。雷替曲塞聚谷氨酸鹽通過增強TS抑制能力、延長抑制時間而提高其抗瘤活性。但其在正常組織中的貯留可能會使霉性增加?！　《纠硌芯浚骸　〖毙远拘裕盒∈蠛痛笫蟮腖D50分別為>500mg/kg和875-1249mg/kg。小鼠在≥750mg/kg劑量日可導(dǎo)致中毒死亡?！　≈貜?fù)給藥毒性：大鼠連續(xù)1個月及6個月間隔給藥研究發(fā)現(xiàn)其毒性完全與藥物的細胞毒作用有關(guān)?！　≈饕衅鞴贋槲改c道、骨髓和睪丸。在犬中進行了相同的試驗研究，犬的靶器官與大鼠相同，但出現(xiàn)毒性反應(yīng)的血漿藥物水平明顯低于預(yù)期臨床水平。劑量蓄積現(xiàn)象與臨床使用相似，僅誘發(fā)藥理作用相關(guān)的組織增生。此外，在犬30天重復(fù)給藥實驗中觀察到了心血管變化（心動過緩），該反應(yīng)機制尚不清楚。　　遺傳毒性：在細菌回復(fù)突變試驗（Ames）、E．coli或中國倉鼠卵巢細胞基因突變試驗中，雷替曲塞無誘導(dǎo)突變作用，在體外人淋巴細胞試驗中，雷替曲塞引起染色體受損增加，在體外的人結(jié)腸（HCT-8）癌細胞試驗中可引起單鏈DNA斷裂增加。經(jīng)加入胸腺嘧啶脫氧核苷可得到改善，說明雷替曲塞為抗代謝藥物。大鼠體內(nèi)微核試驗顯示雷替曲塞在細胞毒劑量水平可引起骨髓的染色體損傷。　　生殖毒性：試驗顯示雷替曲塞可損害雄性大鼠生殖力，停藥3個月后恢復(fù)。雷替曲塞可引起孕鼠出現(xiàn)死胎和胚胎畸形。　　致癌性：雷替曲塞的致癌性尚未進行評價。藥代動力學(xué)國外臨床研究資料顯示，患者注射3mg/m2霄替曲塞，藥物濃度與時間呈三室模型。注射結(jié)束時濃度達最高峰，然后迅速下降，之后進入慢消除相。靜脈注射3mg/m2雷替曲塞主要藥代動力學(xué)參數(shù)如下，根據(jù)27名腫瘤患者靜脈輸注雷替曲塞15分鐘進行計算：　　CL、CLr和Vss均為按實際體重校正后的結(jié)果。　　表解：Cmax：血藥濃度峰值　　AUC：血藥濃度-時間曲線下面積　　CL：清除率　　CLr：腎清除率（n=9）　　Vss：穩(wěn)態(tài)分布容積　　t1/2β：第二相半衰期　　t1/2γ：消除半衰期　　表中括號內(nèi)數(shù)據(jù)為變異系數(shù)（CV%）?！　∽畛醴植枷啵é粒┑膖1/2α約為10分鐘，反映雷替曲塞在體內(nèi)的分布變化非常迅速，由于時間短，這項測定結(jié)果的可靠性不如t1/2β和t1/2γ，消除相半衰期t1/2γ也即最長半衰期代表了藥物從體內(nèi)清除的速率?！　‰m然患者間存在一些差異，雷替曲塞的平均最大濃度在1.6～3mg/m2劑量范圍內(nèi)成比例地增加。　　在臨床劑量范圍內(nèi)雷替曲塞的C max與用藥劑量呈線性關(guān)系。腎功能正常者3周間期連續(xù)用藥血漿中無明顯藥物蓄積。除在細胞內(nèi)被聚谷氨酸化外，雷替曲塞不被代謝，主要以原形經(jīng)尿排出（400%—50%）。10天約15%雷替曲塞經(jīng)糞便排泄。觀察期間碳-14標(biāo)識的雷督曲塞約一半沒有回收到，即部分（以聚谷氨酸鹽的形式）貯留于組織中。29天紅血球中檢測到微量放射標(biāo)記?！　⌒詣e、年齡對雷替曲塞藥代動力學(xué)參數(shù)無影響，兒童藥代動力學(xué)尚無研究。初步研究顯示肝損傷患者用藥雷替曲塞的清除率降低，但降低程度尚未明確。輕到中度的肝功能不全患者血漿清除率下降低于25%。輕到中度的腎功能不全（Cr：25～65mI/min）者血漿清除率明顯下降（約50%）。