【藥品名稱】
通用名稱：丙戊酸鎂緩釋片
商品名稱：丙戊酸鎂緩釋片(神泰)
英文名稱：magnesium valproate sustained release tablets
【主要成份】 本品主要成份為丙戊酸鎂。
【成 份】
化學(xué)名：2-丙基戊酸鎂
分子式：c16h30mgo4
分子量：310.72
【性 狀】 本品為白色片或類白色片。
【適應(yīng)癥/功能主治】 1．抗癲癇：用于治療全身性或部分性癲癇，尤其是以下類型：失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、強(qiáng)直陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作及混合型發(fā)作以及部分性癲癇：簡(jiǎn)單性或復(fù)雜性發(fā)作；繼發(fā)性全身性發(fā)作；特殊類型的綜合征（west, lennox-gastaut）。2．抗躁狂：主要用于急性躁狂、雙相情感躁狂相與分裂情感躁狂相疾病的治療。
【規(guī)格型號(hào)】0.25g*30s
【用法用量】適用于每天需要500mg丙戊酸鎂控制病情的患者：本品口服每次250mg(1片)，每天2次，并遵醫(yī)囑，根據(jù)病情、血藥濃度逐漸加量，最高劑量不應(yīng)高于普通片的每日最高劑量。
【不良反應(yīng)】 1.常見消化道紊亂(惡心、胃痛)，多出現(xiàn)在治療開始時(shí)，但是不需停止治療，癥狀通?？稍跀?shù)天內(nèi)消失。2.肝功能異常發(fā)生時(shí)情況：極個(gè)別有報(bào)導(dǎo)嚴(yán)重肝損害甚至死亡，最高危的病人(特別是接受多種抗癲癇藥治療)是有嚴(yán)重癲癇發(fā)作的嬰兒和3歲以下的兒童，尤其是那些伴有腦損害，精神發(fā)育遲緩和/或遺傳代謝或退化性疾病，3歲以后，危險(xiǎn)性明顯下降、并隨年齡增長(zhǎng)而進(jìn)一步下降，在大多數(shù)病例，肝損害在治療頭六個(gè)月里出現(xiàn)?？梢砂Y狀：臨床癥狀是早期診斷的依據(jù)，特別是黃疸出現(xiàn)之前，出現(xiàn)下列癥狀應(yīng)考慮到肝損害的可能，特別是那些高危病人。a．非特異性癥狀，通常突然出現(xiàn)，如乏力、厭食、嗜睡、思睡，有時(shí)伴有反復(fù)嘔吐和腹痛。b．癲癇復(fù)發(fā)：應(yīng)告誡病人(或患兒家屬)，當(dāng)有上述癥狀出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)及時(shí)報(bào)告醫(yī)生，并立即進(jìn)行臨床檢查及肝功能檢查。觀察：在治療前應(yīng)進(jìn)行肝功能檢查，在治療頭6個(gè)月內(nèi)也應(yīng)定期作肝功能檢查，特別是高危病人，在一般檢查中，反映蛋白合成的試驗(yàn)，特別是凝血酶原率最為相關(guān)。當(dāng)確定在異常的低凝血酶原率，特別是伴有其它生化異常(纖維蛋白原和凝血因子明顯減低，膽紅素增加和轉(zhuǎn)氨酶升高)需要停止治療，作為預(yù)防措施，如病人同時(shí)應(yīng)用水楊酸鹽也應(yīng)信用，因?yàn)檫@些藥物的代謝途徑是相同的。3.神經(jīng)功能紊亂，在丙戊酸類藥物治療期間，少數(shù)患者出現(xiàn)嗜睡或木僵，并導(dǎo)致一過性昏迷(腦病)，當(dāng)治療時(shí)，可單獨(dú)出現(xiàn)或與癲癇發(fā)作同時(shí)出現(xiàn)，當(dāng)劑量減少或停用時(shí)，這些癥狀會(huì)減少，這些病例常發(fā)現(xiàn)在聯(lián)合治療特別是用苯巴比妥或突然增加丙戊酸劑量之后。4.短暫的和/或與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)已有報(bào)導(dǎo)：脫發(fā)、輕度姿勢(shì)性震顫和嗜睡。5.已有報(bào)導(dǎo)單純性纖維蛋白原減少或出血時(shí)間延長(zhǎng)，通常不伴有臨床體征，此多發(fā)生于大劑量時(shí)（丙戊酸對(duì)血小板聚集第二期有抑制作用）6.血液系統(tǒng)：多為血小板減少，罕有貧血，白細(xì)胞減少或全血細(xì)胞減少。7.偶有報(bào)導(dǎo)胰腺炎，有時(shí)導(dǎo)致死亡。8.有報(bào)告血管炎9.無肝功能異常的單純和輕度高氨血癥時(shí)有出現(xiàn)，但不需要停止治療。10.也報(bào)告體重增加，閉經(jīng)及月經(jīng)紊亂。11.偶有報(bào)導(dǎo)可逆或不可逆的聽力喪失，但某因果關(guān)系尚未明確。12.丙戊酸可引起皮膚反應(yīng)，如皮疹。在某些病例有毒性上皮壞死溶解，stevens-johnson綜合癥，多形性紅斑也有報(bào)導(dǎo)。13.有單獨(dú)報(bào)導(dǎo)，伴隨丙戊酸治療出現(xiàn)可逆性fanconi氏綜合癥，但其作用機(jī)理未明。
【禁 忌】 1、白細(xì)胞減少與嚴(yán)重肝臟疾病者禁用。2、對(duì)丙戊酸類藥物過敏者禁用。3、卟啉癥禁用。4、有血液病、肝病史、腎功能損害、器質(zhì)性腦病時(shí)慎用。
【注意事項(xiàng)】 1、丙戊酸副作用發(fā)生，往往提示血漿丙戊酸濃度大于120μg/ml，故建議有條件的醫(yī)院，最好進(jìn)行血藥濃度檢查。2、孕婦、肝病患者，血小板減少癥病人慎用。在服藥期間注意對(duì)癥檢查，如肝功能、血常規(guī)、血小板計(jì)數(shù)等。3、出現(xiàn)意識(shí)障礙、肝功能異常、胰腺炎等嚴(yán)重副反應(yīng)時(shí)，應(yīng)停藥。4、用藥期間避免飲酒，飲酒可加重鎮(zhèn)靜作用。5、停藥應(yīng)逐漸減量以防再次出現(xiàn)發(fā)作，取代其他抗驚厥藥物時(shí)，本品應(yīng)逐漸增加用量，而被取代藥應(yīng)逐漸減少用量。6、對(duì)診斷的干擾，尿酮試驗(yàn)可出現(xiàn)假陽性，甲狀腺功能試驗(yàn)可能受影響。7、可使乳酸脫氫酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高并提示無癥狀性肝臟中毒，血清膽紅素可能升高提示潛在的嚴(yán)重肝臟中毒。8、腎功能不全的患者應(yīng)慎用，由于游離血清丙戊酸水平增高，因而需要減少丙戊酸的劑量。9、雖偶有報(bào)導(dǎo)應(yīng)用本品時(shí)常出現(xiàn)免疫異常，但是在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病人使用時(shí)，需要權(quán)衡本品的效益與危險(xiǎn)性。10、偶有胰腺炎報(bào)導(dǎo)，因此當(dāng)病人患急性腹痛時(shí)，在手術(shù)前，應(yīng)查血清淀粉酶。
【兒童用藥】本品可蓄積在發(fā)育的骨骼內(nèi)，6歲以下兒童應(yīng)慎用。
【老年患者用藥】同成人。建議采用每日最小有效劑量。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】 癲癇婦女在妊娠期間接受丙戊酸治療時(shí)伴隨出現(xiàn)的危險(xiǎn)如下： 1、伴隨癲癇和癲癇藥出現(xiàn)的危險(xiǎn) 在接受抗癲癇治療的母親所生下的嬰兒畸形的總發(fā)生率已證明高于一般孕婦（3%）的2～3倍，雖然有報(bào)導(dǎo)在多種藥物治療時(shí)，嬰兒畸形率增高，但是與畸形有關(guān)的治療與疾病尚未正式確定。最常見的畸形有唇裂和心血管畸形。突然中斷抗癲癇藥物治療可能引起母親病情加重和引起對(duì)胎兒不利作用。 2、伴隨丙戊酸出現(xiàn)的危險(xiǎn) 在動(dòng)物，已證實(shí)在小鼠、大鼠及兔有致畸胎作用。在人類，接受丙戊酸鈉治療的婦女在懷孕前三個(gè)月出現(xiàn)畸形的總危險(xiǎn)性并不高于其它抗癲癇藥，已有報(bào)告面部畸形的病例。那些作用的發(fā)生率尚未完全確定。丙戊酸有引起神經(jīng)管缺損的傾向，脊髓腦膜膨出，脊柱裂等。這些不良作用的發(fā)生率估計(jì)為1—2%。 縱觀上述資料，如果婦女計(jì)劃懷孕，要復(fù)習(xí)抗癲癇治療的指征。應(yīng)考慮補(bǔ)充葉酸鹽。 在妊娠期，丙戊酸抗癲癇治療如果有效則不應(yīng)停止，建議單藥治療，應(yīng)使用每日最小有效劑量，分次服用。如果發(fā)現(xiàn)神經(jīng)管缺損或其它畸形，應(yīng)進(jìn)行特殊的產(chǎn)前檢查。 3、新生兒危險(xiǎn)性 有報(bào)導(dǎo)妊娠母親應(yīng)用丙戊酸，新生兒出現(xiàn)出血綜合癥，出血綜合癥與血纖維蛋白過少有關(guān)，已有報(bào)告低纖維蛋白癥且可能是致命的。低纖維蛋白血癥可能伴隨凝血因子減少而出現(xiàn)。這種綜合癥要與維生素依賴因子減少鑒別，后者是由苯巴比妥和酶誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)所致。 4、哺乳期 丙戊酸在母乳分泌量是低下的，大約為母親血清水平的1—10%。至今，新生兒期母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒尚未發(fā)現(xiàn)臨床上的副作用。
【藥物相互作用】 1.飲酒可加重鎮(zhèn)靜作用。 2.全麻藥或中樞神經(jīng)抑制藥與丙戊酸使用，前者的臨床效應(yīng)可更明顯。 3.與抗凝藥如華法林或肝素等，以及溶血栓藥合用，出血的危險(xiǎn)性增加。 4.與阿司匹林或雙嘧達(dá)莫合用，由于減少血小板凝聚而延長(zhǎng)出血時(shí)間。5.與苯巴比妥類合用，后者的代謝減慢，血藥濃度上升，因而增加鎮(zhèn)靜作用而導(dǎo)致嗜睡。 6.與撲米酮合用，也可引起血藥濃度升高導(dǎo)致中毒，必要時(shí)需減少撲米酮的用量。 7.與氯硝西泮合用防治失神發(fā)作，曾有報(bào)道少數(shù)病例反而誘發(fā)失神狀態(tài)。 8.與苯妥英合用時(shí)，因與蛋白結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)可使兩者的血藥濃度發(fā)生改變，由于苯妥英濃度變化較大，須經(jīng)常測(cè)定。但是否需要調(diào)整劑量應(yīng)視臨床情況與血藥濃度而定。 9.與卡馬西平合用，由于肝酶的誘導(dǎo)而致藥物代謝加速，可使二者的血藥濃度和半衰期降低，故須監(jiān)測(cè)血藥濃度以決定是否需要調(diào)整用量。 10.與對(duì)肝臟有毒性的藥物合用時(shí)，有潛在肝臟中毒的危險(xiǎn)。有肝病史者長(zhǎng)期應(yīng)用須經(jīng)常檢查肝功能。 11.與氟哌啶醇、洛沙平(loxapine)、馬普替林(maprotiline)、單胺氧化酶抑制藥、吩噻嗪類、噻噸類和三環(huán)類抗抑郁藥合用，可以增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制，降低驚厥閾和丙戊酸的效應(yīng)，須及時(shí)調(diào)整用量以控制發(fā)作。 12.制酸藥可降低本品的血藥濃度。 13.拉莫三嗪：丙戊酸能減少拉莫三嗪代謝，需要時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量(減少拉莫三嗪劑量)。 14.疊氮胸苷：丙戊酸可提高血漿疊氮胸苷濃度導(dǎo)致疊氮胸苷毒性的增加。 15.felbamate和丙戊酸聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可增高血清丙戊酸濃度，丙戊酸劑量應(yīng)予以監(jiān)測(cè)。 16.甲氟喹增加丙戊酸代謝并有引起驚厥作用，因此，在聯(lián)合治療時(shí)可能出現(xiàn)癲癇發(fā)作。 17.當(dāng)與甲氰咪胍或紅霉素同時(shí)應(yīng)用時(shí)，血清丙戊酸水平可以增高(由于肝臟代謝等降低的結(jié)果)。 18.同時(shí)應(yīng)用維生素k依賴性因素抗凝劑時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血酶原率。
【藥物過量】藥物過量，血漿丙戊酸濃度＞120μg/ml，副作用明顯增加，早期表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、畏食等消化道癥狀，繼而出現(xiàn)肌無力，四肢震顫，共濟(jì)失調(diào)，嗜睡，意識(shí)模糊或昏迷，肝功能異常，血小板減少，胰腺炎等，一旦發(fā)現(xiàn)中毒征象，應(yīng)立即停藥。對(duì)服藥過量的病人醫(yī)院應(yīng)采取以下救助措施：消化道排空并保證有效的排尿和心臟呼吸檢測(cè)。對(duì)非常嚴(yán)重的病人，必要時(shí)應(yīng)對(duì)其進(jìn)行體外透析。
【藥理毒理】 [藥理作用]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示：丙戊酸鎂具有抗驚厥、抗躁狂作用。其機(jī)理一般認(rèn)為丙戊酸類藥物使全腦或腦神經(jīng)末梢gaba都升高，丙戊酸類藥物及其丙戊酸代謝物，既抑制gaba降解，又增加gaba合成。 [毒理研究]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，丙戊酸鎂對(duì)動(dòng)物有致畸胎作用。
【藥代動(dòng)力學(xué)】本品為緩釋片，服藥后藥物在體內(nèi)緩慢釋放，單劑量口服本品500mg后，達(dá)峰時(shí)間為14.0±6.5小時(shí)；相對(duì)生物利用度為101%±6%；消除半衰期為17.3±4.0小時(shí)；多劑量口服本品500mg，每日2次，每次250mg，達(dá)穩(wěn)態(tài)谷濃度約為52.87±11.03μg/ml。 本品在人體內(nèi)與血漿蛋白結(jié)合率高，可達(dá)85-95%，有效血藥濃度為40-100μg/ml，超過120μg/ml時(shí)可出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。 本品主要分布在細(xì)胞外液和肝、腎、腸和腦組織等。大部分由肝臟代謝，包括與葡萄糖醛酸結(jié)合和某些氧化過程，主要由腎排出，少量隨糞便排出及呼出。能通過胎盤，能分泌入乳汁。
【貯 藏】密封，在干燥處保存。
【包 裝】0.25g*30s/盒。
【有 效 期】36 月
【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字h20030537
【生產(chǎn)企業(yè)】湖南湘中制藥有限公司
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