【藥品名稱(chēng)】
通用名稱(chēng)：非布司他片
商品名稱(chēng)：非布司他片
英文名稱(chēng)：febuxostat tablets
【主要成份】 非布司他。
【性 狀】 本品為片劑。
【適應(yīng)癥/功能主治】 適用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長(zhǎng)期治療。不推薦用于無(wú)臨床癥狀的高尿酸血癥。
【規(guī)格型號(hào)】40mg*7s*1板
【用法用量】非布司他片的口服推薦劑量為40mg或80mg，每日一次。推薦非布司他片的起始劑量為40mg，每日一次。如果2周后，血尿酸水平仍不低于6mg/dl，建議劑量增至80mg，每日一次。給藥時(shí)，無(wú)需考慮食物和抗酸劑的影響。特殊人群1.肝功能不全者：輕、中度肝功能不全的患者無(wú)需調(diào)整劑量。尚未進(jìn)行重度肝功能不全者使用非布司他的療效及安全性研究，因此此類(lèi)患者應(yīng)慎用非布司他。2.腎功能不全者：輕、中度腎功能不全的患者無(wú)需調(diào)整劑量。推薦的非布司他起始劑量為40mg，每日一次。如果2周后，血尿酸水平仍不低于6mg/dl，建議劑量增至80mg，每日一次。尚無(wú)嚴(yán)重腎功能不全患者的充足研究數(shù)據(jù)，因此此類(lèi)患者應(yīng)慎用非布司他。3.尿酸水平在開(kāi)始非布司他治療2周后，就可評(píng)估血尿酸水平是否達(dá)到目標(biāo)值。4.痛風(fēng)發(fā)作在服用本品的初期，可能會(huì)引起痛風(fēng)的發(fā)作，這是因?yàn)檠蛩崴降母淖儗?dǎo)致組織沉積的尿酸鹽被動(dòng)員出來(lái)。為預(yù)防服用非布司他起始階段的痛風(fēng)發(fā)作，建議同時(shí)服用非甾體抗炎藥或秋水仙堿。預(yù)防性治療的獲益可長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月。在非布司他治療期間，如果痛風(fēng)發(fā)作，無(wú)需中止服藥。應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)體情況，對(duì)痛風(fēng)進(jìn)行相應(yīng)治療。
【不良反應(yīng)】 (1)常見(jiàn)不良反應(yīng)：非布司他治療組發(fā)生率至少為1%，并且高于安慰劑組至少0.5%的不良反應(yīng)。根據(jù)腎功能不全的情況分別給予不同劑量的別嘌醇，其中100mg 10例，200mg 145例，300mg 1122例。導(dǎo)致中止治療最常見(jiàn)的良反應(yīng)是肝功能異常，中止治療發(fā)生率分別為：非布司他40mg組1.8%、80mg組1.2%、別嘌醇組0.9%。除了表1中的不良反應(yīng)，盡管頭暈在非布司他治療組中發(fā)生率超過(guò)了1%，但高于安慰劑組不足0.5%。(2)偶見(jiàn)不良反應(yīng)在ii期和iii期臨床研究中，在給藥劑量40~240mg范圍內(nèi)，以下不良反應(yīng)在受試者中發(fā)生率低于1%：血液和淋巴系統(tǒng)：貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、白細(xì)胞增多/減少、中性粒細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少、脾腫大、血小板減少。1.心臟：心絞痛、心房顫動(dòng)/心房撲動(dòng)、心臟雜音、心電圖異常、心悸、竇性心動(dòng)過(guò)緩、心動(dòng)過(guò)速。耳和迷路：耳聾、耳鳴、眩暈。2.眼：視力模糊。3.胃腸道：腹脹、腹痛、便秘、口干、消化不良、腸胃脹氣、大便頻繁、胃腸不適、胃炎、胃食管反流病、牙齦痛、咯血、胃酸過(guò)多、便血、口腔潰瘍、胰腺炎、消化性潰瘍、嘔吐。全身和給藥部位：虛弱、胸痛/胸部不適、水腫、疲勞、感覺(jué)異常、步態(tài)異常、流行性感冒類(lèi)癥狀、腫塊、疼痛、口渴。4.肝膽系統(tǒng)：膽結(jié)石/膽囊炎、肝脂肪變性、肝炎、肝腫大。5.免疫系統(tǒng)：過(guò)敏反應(yīng)。6.感染：帶狀皰疹。7.并發(fā)癥：挫傷。8.代謝及營(yíng)養(yǎng)：厭食、食欲降低/增加、脫水、糖尿病、高膽固醇血癥、高血糖、高血脂、高甘油三酯血癥、低鉀血癥、體重減輕/增加。9.肌肉骨骼和結(jié)締組織：關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)腫脹、肌肉痙攣/抽搐/緊張/無(wú)力、骨骼痛/僵硬、肌痛。10.神經(jīng)系統(tǒng)：味覺(jué)異常、平衡異常、腦血管意外、guillain-barré綜合征、頭痛、輕偏癱、感覺(jué)遲鈍、嗅覺(jué)減退、腔隙性腦梗死、昏睡、精神障礙、偏頭痛、感覺(jué)異常、嗜睡、短暫性腦缺血發(fā)作、震顫。11.精神疾病：煩躁、焦慮、抑郁、失眠、易怒、性欲減退、神經(jīng)過(guò)敏、急性焦慮癥、人格改變。12.泌尿系統(tǒng)：血尿癥、腎結(jié)石、尿頻、蛋白尿、腎功能衰竭、腎功能不全、尿急、尿失禁。13.生殖系統(tǒng)和乳房：乳房疼痛、勃起功能障礙、男性乳房發(fā)育癥。呼吸、胸、縱隔：支氣管炎、咳嗽、呼吸困難、鼻衄、鼻腔干燥、鼻竇分泌過(guò)多、咽部水腫、呼吸道充血、噴嚏、咽喉發(fā)炎、上呼吸道感染。14.皮膚及皮下組織：脫發(fā)、血管性水腫、皮炎、皮膚劃痕癥、瘀斑、濕疹、毛發(fā)顏色改變、毛發(fā)生長(zhǎng)異常、多汗癥、脫皮、瘀點(diǎn)、光過(guò)敏、瘙癢癥、紫癜、皮膚變色/色素沉著、皮損、皮膚氣味異常、蕁麻疹。血管：面紅、熱潮紅、高血壓、低血壓。15.實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)、肌酸升高、碳酸氫鹽減少、鈉增多、腦電圖異常、血糖升高、膽固醇升高、甘油三酯升高、淀粉酶升高、鉀增多、促甲狀腺激素升高、血小板計(jì)數(shù)降低、紅細(xì)胞比容降低、血紅蛋白降低、紅細(xì)胞平均體積增加、紅細(xì)胞減少、肌酐升高、血尿素升高、血尿素氮/肌酐比值升高、肌酸磷酸激酶增加、堿性磷酸酶升高、乳酸脫氫酶升高、前列腺特異性抗原增加、尿量增多/減少、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、白細(xì)胞升高/降低、凝血試驗(yàn)異常、低密度脂蛋白增高、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、管型尿、尿白細(xì)胞陽(yáng)性、尿蛋白陽(yáng)性。心血管風(fēng)險(xiǎn)在隨機(jī)對(duì)照及長(zhǎng)期擴(kuò)展性研究中，心血管事件和死亡是aptcanti-platelettrialists’ collaborations預(yù)先確定的終點(diǎn)包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中之一。在隨機(jī)對(duì)照的iii期試驗(yàn)中，aptc事件中，每100例患者-年的發(fā)生率分別是：安慰劑組0、非布司他40mg組、非布司他80mg組1.09、別嘌醇組0.6。在長(zhǎng)期擴(kuò)展性研究中，aptc事件的發(fā)生率分別是：非布司他80 mg組0.97，和別嘌醇組 0.58?？傊?，相比于別嘌醇組，非布司他治療組具有較高的aptc事件發(fā)生率，但與非布司他的因果關(guān)系還未確定。服藥時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)心肌梗死和腦卒中的癥狀和體征。國(guó)外產(chǎn)品上市后經(jīng)驗(yàn)對(duì)非布司他上市后藥物的使用中，對(duì)藥品的不良反應(yīng)進(jìn)行了鑒別。由于這些不良反應(yīng)是從未知數(shù)量的患者中自發(fā)報(bào)告的，因此不可能準(zhǔn)確評(píng)估其發(fā)生頻率或判斷其與藥物的因果關(guān)系。肝膽異常：肝功能衰、黃疸、肝功能檢查結(jié)果嚴(yán)重異常、肝臟疾病。免疫系統(tǒng)異常：過(guò)敏反應(yīng)。肌肉骨骼和結(jié)締組織異常：橫紋肌溶解癥。精神異常：包括攻擊性?xún)A向的精神病行為。腎臟和泌尿系統(tǒng)異常：腎小管間質(zhì)性腎炎。皮膚和皮下組織異常：全身性皮疹，stevens johnson綜合征，皮膚過(guò)敏反應(yīng)。
【禁 忌】正在服用硫唑嘌呤、巰嘌呤或膽茶堿的患者禁用本品。
【注意事項(xiàng)】 1.痛風(fēng)發(fā)作在服用非布司他的初期，經(jīng)常出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作頻率增加。這是因?yàn)檠蛩釢舛冉档?，?dǎo)致組織中沉積的尿酸鹽動(dòng)員。為預(yù)防治療初期的痛風(fēng)發(fā)作，建議同時(shí)服用非甾體類(lèi)抗炎藥或秋水仙堿。在非布司他治療期間，如果痛風(fēng)發(fā)作，無(wú)需中止非布司他治療。應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，對(duì)痛風(fēng)進(jìn)行相應(yīng)治療。2.心血管事件在隨機(jī)對(duì)照研究中，相比使用別嘌醇，使用非布司他治療的患者發(fā)生心血管血栓的概率較高，其中非布司他為0.74/100例患者-年，別嘌醇為0.60/100例患者-年。尚未確定非布司他與心血管血栓事件的因果關(guān)系。用藥時(shí)注意監(jiān)測(cè)心肌梗死和腦卒中的癥狀及體征。3.對(duì)肝臟的影響已有患者服用非布司他后出現(xiàn)致死性和非致死性肝臟衰竭的上市后報(bào)告，盡管這些報(bào)告內(nèi)確定它們之間因果關(guān)系的信息尚不充分。在隨機(jī)對(duì)照研究中，觀察到轉(zhuǎn)氨酶可升高至正常范圍值上限的3倍以上非布司他、別嘌醇治療組的發(fā)生率分別為ast：2%，%；alt：3%，2%。這些轉(zhuǎn)氨酶升高無(wú)劑量-效應(yīng)關(guān)系。首次使用非布司他之前患者應(yīng)該進(jìn)行一次肝功能測(cè)試，將此結(jié)果作為基線水平。對(duì)報(bào)告有疲勞、食欲減退、右上腹不適、醬油色尿或黃疸等可能表明肝損害癥狀的患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行肝功能檢測(cè)。在臨床方面，如果患者被發(fā)現(xiàn)有肝功能異常，應(yīng)該中止服藥，并調(diào)查以確定可能的原因。非布司他不應(yīng)該重新用于這些肝功能檢查異常并沒(méi)有其他合理解釋的患者。若患者的血清alt超過(guò)參考范圍的3倍以上，并且其血清總膽紅素超過(guò)參考范圍的2倍以上，同時(shí)排除其他的病因，則該患者此時(shí)正處于嚴(yán)重的藥物誘發(fā)性肝損害的危險(xiǎn)之中，這些患者不應(yīng)該再重新使用非布司他。對(duì)于那些血清alt或膽紅素升高幅度較小且有其他合理解釋的患者來(lái)說(shuō)，采用非布司他治療需慎重。4.繼發(fā)性高尿酸血癥尚無(wú)本品應(yīng)用于繼發(fā)性高尿酸血癥患者的研究，因此不建議將本品應(yīng)用于尿酸鹽大量升高的患者，如惡性疾病、lesch-nyhan綜合征。少數(shù)病例顯示，尿中黃嘌呤濃度明顯升高后可在泌尿道沉積。
【兒童用藥】18以下兒童患者使用本品的安全性及有效性尚未確定。
【老年患者用藥】老年患者使用本品無(wú)需劑量調(diào)整。與其他年齡組相比，在安全性及有效性方面無(wú)臨床顯著差異，但不排除有些老年患者對(duì)本品較敏感。老年患者多劑量口服給藥非布佐司他后的cmax及auc24與年輕患者相似。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】 1.孕婦fda妊娠安全分類(lèi)為c類(lèi)：在孕婦中未進(jìn)行充分的對(duì)照研究。所以唯有確認(rèn)潛在益處大于對(duì)胎兒風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，妊娠期間才能使用非布司他?？诜o予大鼠和家兔48mg/kg，按體表面積換算，分別相當(dāng)于人用劑量80mg/d時(shí)血漿暴露量的40和51倍非布司他時(shí)，在器官形成期未顯示致畸性。然而，在器官形成期和哺乳期，大鼠口服劑量達(dá)到48mg/kg按體表面積換算，相當(dāng)于人用劑量80mg/d時(shí)血漿暴露量的40倍時(shí)，可導(dǎo)致新生大鼠死亡率增高和減少新生大鼠體重增加。2.哺乳期婦女對(duì)大鼠的研究發(fā)現(xiàn)非布司他可經(jīng)乳汁排泄。但尚不知非布司他是否會(huì)經(jīng)人乳排泄。由于很多藥物可分泌到乳汁，因此哺乳期婦女應(yīng)慎用本品。
【藥物相互作用】 1. 黃嘌呤氧化酶底物類(lèi)藥物非布司他是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑。根據(jù)一項(xiàng)在健康受試者上開(kāi)展的藥物相互作用研究，非布司他改變茶堿在人體內(nèi)的代謝。因此，非布司他與茶堿聯(lián)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。尚無(wú)非布司他與其他通過(guò)xo代謝的藥物相互作用的研究。由非布司他引起的xo抑制可能會(huì)提高這些藥物在血漿中的濃度，從而導(dǎo)致中毒。因此非布司他禁用于正在接受硫唑嘌呤或巰嘌呤治療的患者。2. 細(xì)胞毒類(lèi)化療藥物未進(jìn)行非布司他與細(xì)胞毒類(lèi)化療藥物的相互作用研究。用細(xì)胞毒類(lèi)藥物化療期間使用非布司他的安全性數(shù)據(jù)未知。3. 體內(nèi)藥物相互作用研究基于在健康受試者體內(nèi)進(jìn)行的藥物相互作用研究，非布司他與秋水仙堿、萘普生、吲哚美辛、氫氯噻嗪、華法林、地昔帕明合用時(shí)無(wú)顯著相互作用。因此，非布司他可與這些藥物聯(lián)用。
【藥物過(guò)量】對(duì)健康受試者給藥本品劑量達(dá)到每天300mg，持續(xù)7天，無(wú)劑量限制性毒性。沒(méi)有藥物過(guò)量的病例報(bào)道。藥物過(guò)量患者應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥和支持療法。
【藥理毒理】 1.藥理作用非布司他為2-芳基噻唑衍生物，是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過(guò)抑制尿酸合成降低血清尿酸濃度。非布司他常規(guī)治療濃度下不會(huì)抑制其他參與嘌呤和嘧啶合成與代謝的酶。2.藥效學(xué)對(duì)尿酸和黃嘌呤濃度的影響：健康受試者服用非布司他后，24小時(shí)平均血清尿酸濃度出現(xiàn)劑量依賴(lài)性降低，黃嘌呤的血清平均濃度升高。此外，尿酸的每日總排泄量減少。同時(shí)，每日尿液中的黃嘌呤總排泄量增多。非布司他每日給藥劑量為40mg和80mg時(shí)，24小時(shí)平均血清尿酸濃度的降低率為40%-55%。對(duì)心臟復(fù)極化的影響：分別對(duì)健康受試者和痛風(fēng)患者為試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行試驗(yàn)，通過(guò)測(cè)定qtc間期評(píng)估本品對(duì)心臟復(fù)極化的影響。本品每日最高劑量達(dá)300mg，穩(wěn)態(tài)時(shí)對(duì)qtc間期無(wú)影響。3.毒理研究重復(fù)給藥毒性：在12個(gè)月beagle犬毒性試驗(yàn)中，劑量為15mg/kg劑量時(shí)，約為人用劑量80mg/d時(shí)血漿暴露量的4倍在腎臟中有黃嘌呤結(jié)晶沉淀及結(jié)石。類(lèi)似的情況也出現(xiàn)在大鼠6個(gè)月試驗(yàn)中，在48mg/kg，約為人用劑量80mg/d時(shí)血漿暴露量的35倍劑量時(shí)有黃嘌呤結(jié)晶沉淀。4.遺傳毒性：非布司他在有或無(wú)代謝活化時(shí)，chl細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果陽(yáng)性。非布司他ames試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、l5178y小鼠淋巴瘤細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)、大鼠程序外dna合成試驗(yàn)、大鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：非布司他經(jīng)口給藥劑量達(dá)48mg/kg/d時(shí)，對(duì)雄雌大鼠生育力和生殖行為未見(jiàn)明顯影響。妊娠大鼠與家兔器官形成期經(jīng)口給予非布司他劑量達(dá)到48mg/kg，未見(jiàn)致畸作用。妊娠大鼠圍產(chǎn)期經(jīng)口給予48mg/kg，約為人用劑量80mg/d時(shí)血漿暴露量40-51倍，可見(jiàn)幼仔出生死亡率增加、體重降低。5.致癌性：f344大鼠和b6c3f1小鼠為期兩年的致癌試驗(yàn)中，雄性大鼠和雌性小鼠分別在劑量為24mg/kg約為人用劑量80mg/d時(shí)的血漿暴露量的25倍和18.75mg/kg，約為人用劑量80mg/d時(shí)的血漿暴露量的12.5倍，時(shí)可見(jiàn)移行細(xì)胞乳頭狀瘤和膀胱癌。膀胱癌是腎臟和膀胱結(jié)石所繼發(fā)的。
【藥代動(dòng)力學(xué)】據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道：在健康受試者中，10~120mg劑量范圍內(nèi)，單次和多次給藥，非布司他的最大血漿濃度和auc呈劑量相關(guān)性增加。每24小時(shí)給予治療劑量時(shí)，體內(nèi)無(wú)蓄積。非布司他的終末消除半衰期約為5~8小時(shí)。通過(guò)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，非布司他在痛風(fēng)的高尿酸血癥患者中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與健康受試者相似。1.吸收：口服給藥后，放射性標(biāo)記的非布司他的吸收率至少為49%。服藥后1~1.5小時(shí)能達(dá)到最大血漿濃度。多次口服非布司他40mg/d或80mg/d，40mg/d的cmax是1.6±0.6μg/ml，80 mg/d的cmax是2.6±1.7μg/ml 。還未進(jìn)行非布司他片的絕對(duì)生物利用度研究。服用非布司他80mg/d并同時(shí)進(jìn)食高脂肪餐，多次給藥后cmax降低49%，auc降低18%。然而，血清尿酸濃度降低無(wú)臨床意義進(jìn)餐后58%，空腹51%。因此，非布司他給藥無(wú)需考慮食物因素。單劑量給予80mg非布司他合并抗酸劑的試驗(yàn)提示非布司他吸收延遲，cmax降低31%、auc∞降低15%。相對(duì)于cmax，auc與藥效更有相關(guān)性，但auc的改變無(wú)顯著的臨床意義。因此，非布司他給藥無(wú)需考慮抗酸劑因素。分布：非布司他平均表觀穩(wěn)態(tài)分布容大約是50lcv約40%。血漿蛋白結(jié)合率約99.2%主要和血清白蛋白，40mg和80mg劑量的血漿蛋白結(jié)合率不變。2.代謝：非布司他被廣泛代謝，通過(guò)與尿苷二磷酸葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，通過(guò)細(xì)胞色素p450系統(tǒng)、非p450酶系統(tǒng)進(jìn)行氧化。ugt包括ugt1a1、ugt1a3、ugt1a9和ugt2b7，cyp包括cyp1a2、2c8和2c9。每種酶在非布司他代謝中作用的大小均不明確。異丁基側(cè)鏈氧化生成了4種具有藥理學(xué)活性的羥基代謝產(chǎn)物，但其在血漿中的濃度比非布司他要低的多。尿液與糞便檢測(cè)結(jié)果顯示，非布司他體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物有：非布司他酰基葡萄糖醛酸苷代謝產(chǎn)物約劑量的35%和氧化代謝產(chǎn)物67m-1約劑量的10%、67m-2約劑量的11%和67m-4約劑量的14%，其中67m-4是由67m-1代謝的二次代謝產(chǎn)物。3.消除：非布司他通過(guò)肝臟和腎臟途徑進(jìn)行消除?？诜標(biāo)記的非布司他80mg，約49%通過(guò)尿液排泄，包括非布司他原型、?；咸烟侨┧彳沾x產(chǎn)物、已知的氧化代謝產(chǎn)物及其結(jié)合物、其他未知的代謝產(chǎn)物。除了通過(guò)尿液排泄，大約45%通過(guò)糞便排泄，包括非布司他原型、?；咸烟侨┧彳沾x產(chǎn)物、已知的氧化代謝產(chǎn)物及其結(jié)合物、其他未知的代謝產(chǎn)物。非布司他平均終末消除半衰期大約為5~8小時(shí)。特殊人群兒童用藥：尚未對(duì)小于18歲的患者進(jìn)行非布司他的藥代動(dòng)力學(xué)研究。老年人用藥：與年輕受試者相比，老年受試者多次口服非布司他后，非布司他及其代謝物的cmax和auc相似。血清尿酸濃度下降率在年老與年輕的受試者中也基本一致。老年患者無(wú)需調(diào)整劑量。腎功能不全者：在輕度、中度肌酐清除率30~49ml/min或重度肌酐清除率10~29ml/min的腎功能不全的健康受試者中，多次服用80mg的非布司他，與腎功能正常受試者肌酐清除率大于80ml/min相比，cmax無(wú)變化，auc與半衰期增加，但腎功能不全的3組中，結(jié)果相似。腎功能不全者平均非布司他auc值是正常者的1.8倍，3種活性代謝物的平均cmax和auc分別增加到2倍和4倍。但是，腎功能不全者的血清尿酸下降率與正常者類(lèi)似正常者是58%，重度腎功能不全者是55。輕度至中度腎功能不全者的藥物劑量無(wú)需調(diào)整。非布司他的推薦起始劑量為40mg，每日一次。服用兩周后血清尿酸未達(dá)到6mg/dl以下者，推薦服用80mg。重度腎功能不全者數(shù)據(jù)不充分，請(qǐng)謹(jǐn)慎使用。非布司他在腎功能損害末期需要進(jìn)行透析的患者中未進(jìn)行研究。
【貯 藏】密封。
【包 裝】40mg*7s*1板/盒。
【有 效 期】24 月
【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字h20130058
【生產(chǎn)企業(yè)】江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司
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