【藥品名稱】
通用名稱：西羅莫司膠囊
商品名稱：西羅莫司膠囊
英文名稱：sirolimus capsules
【主要成份】 西羅莫司。
【成 份】
分子式：c51h79no13
分子量：914.2
【性 狀】 本品為膠囊劑。
【適應(yīng)癥/功能主治】 適用于接受腎移植的患者，預(yù)防器官排斥。 建議與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇類聯(lián)合使用。
【規(guī)格型號(hào)】0.5mg*20粒/盒
【用法用量】口服。
【不良反應(yīng)】很常見(依據(jù)國際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)頻數(shù)分類指發(fā)生率>10%)：淋巴囊腫、外周性水腫、腹痛、腹瀉、低血鉀、乳酸脫氫酶升高、痤瘡，尿路感染；在較高劑量時(shí)很常見：貧血、高膽固醇血癥、血小板減少癥、高三酯血癥(高脂血癥)。在陰涼、干燥、避光的環(huán)境中保存。
【禁 忌】禁用于對西羅莫司、西羅莫司的衍生物、或本藥口服溶液中任何成份過敏的患者、孕婦及哺乳期婦女。
【注意事項(xiàng)】西柚汁可減緩由cyp3a4調(diào)節(jié)的本藥的代謝，因而不可用于送服或稀釋本藥。建議服用環(huán)孢素口服溶液(改進(jìn)型)和/或環(huán)孢素膠囊(改進(jìn)型)后4小時(shí)，服用西羅莫司。
【兒童用藥】本藥用于13歲以下兒科病人的安全性和療效尚未確定。13歲以下兒科病人使用本藥時(shí)，應(yīng)進(jìn)行血藥谷濃度監(jiān)測。
【老年患者用藥】在本藥的臨床試驗(yàn)中，未有充足病例數(shù)的65歲及以上年齡的患者，以判定這一人群的用藥安全性和療效是否與年輕患者有差異。有關(guān)的西羅莫司的谷濃度的數(shù)據(jù)表明此藥對于老年腎病患者，不需根據(jù)年齡來調(diào)整劑量。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦及哺乳期婦女禁用。
【藥物相互作用】已知西羅莫司是細(xì)胞色素cyp3a4和p-糖蛋白的作用底物，西羅莫司與部分藥物同時(shí)服用時(shí)其藥代動(dòng)力學(xué)相互作用如下。與其他藥物的相互作用未進(jìn)行研究。
【藥物過量】尚不明確。
【藥理毒理】西羅莫司通過與其它免疫抑制劑截然不同的作用機(jī)制，抑制抗原和細(xì)胞因子(白介素il-2，il-4和il-15)激發(fā)的t淋巴細(xì)胞的活化和增殖。西羅莫司亦抑制抗體的產(chǎn)生。在細(xì)胞中，西羅莫司與親免蛋白，即fk結(jié)合蛋白-12 (fkbp-12)結(jié)合，生成一個(gè)免疫抑制復(fù)合物。此西羅莫司fkbp-12復(fù)合物對鈣神經(jīng)素的活性無影響。此復(fù)合物與哺乳動(dòng)物的西羅莫司靶分子 (mtor，一種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)激酶)結(jié)合，并抑制其活性。此種抑制阻遏了細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的t細(xì)胞的增殖，即抑制細(xì)胞周期中g(shù)1期向s期的發(fā)展。 實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯勘砻?，西羅莫司可延長小鼠、大鼠、豬和/或靈長目動(dòng)物的同種異體移植物（腎、心、皮膚、胰島、小腸、胰-十二指腸和骨髓）的存活期。西羅莫司可逆轉(zhuǎn)大鼠的心 和腎同種異體移植的急性排斥反應(yīng)，并延長預(yù)敏感化大鼠的移植器官存活期。在一些研究中，西羅莫司的免疫抑制作用可持續(xù)至停止治療后6個(gè)月。此種免疫耐受性作用是針對同種抗原的。 在自體免疫疾病的嚙齒類動(dòng)物的模型中，西羅莫司抑制與下列疾病有關(guān)的免疫介導(dǎo)反應(yīng) ：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、膠原蛋白引發(fā)的關(guān)節(jié)炎、自體免疫性i型糖尿病、自體免疫性心肌炎、實(shí)驗(yàn)性過敏性腦脊髓炎、移植物抗宿主疾病和自體免疫性眼色素層視網(wǎng)膜炎。
【藥代動(dòng)力學(xué)】在健康志愿者、兒童透析患者、肝功能損傷患者和腎移植患者中測定了口服后的西羅莫司藥代動(dòng)力學(xué)。 吸收 西羅莫司口服后，迅速吸收 ；在健康志愿者中，單劑量口服后的平均達(dá)峰時(shí)間約為1小時(shí)。在腎移植受者中，多劑量口服后的平均達(dá)峰時(shí)間約為2小時(shí)。西羅莫司的系統(tǒng)利用度估計(jì)約為14%。在穩(wěn)定的腎移植患者中，西羅莫司的濃度與劑量成比例，為3-12 mg/m2。 食物的影響 ：在22例健康志愿者中，高脂早餐(1.88千卡，54.7%脂肪)改變了西羅莫司的生物利用度特性 ：與禁食相比，西羅莫司血藥峰濃度(cmax)下降了34%，達(dá)峰時(shí)間(tmax)增加了 3.5倍，總的攝入量(auc)增加35%。為盡可能地減少差異，本藥應(yīng)恒定地與或不與食物同服。 分布 在穩(wěn)定的腎移植受者中，西羅莫司的血液/血漿比的平均值(±sd)為36(±17.9)，表明西羅莫司廣泛分布入血液的有形成份中。西羅莫司的分布容積(vss/f)的平均值為12±7.52 l/kg。西羅莫司與人血漿蛋白廣泛結(jié)合(約92%)。在男性中，西羅莫司的結(jié)合主要與血清白蛋白(97%)，α1-酸性糖蛋白和脂蛋白有關(guān)。 代謝 西羅莫司為細(xì)胞色素p450 iii a4(cyp3a4)和p-糖蛋白的作用底物。西羅莫司經(jīng)去甲基化和/或羥化被廣泛代謝。在全血中可檢測到7個(gè)主要代謝物，包括羥基化、去甲基化和羥基去甲基化代謝物。其中一些亦可在血漿、糞便和尿液中檢測到。在所有的生物基質(zhì)中，不存在葡萄糖醛酸和硫酸的結(jié)合物。在人的全血中，西羅莫司為主要成份，且其免疫抑制活性達(dá)總活性的90%以上。 排泄 健康志愿者中單劑量服用[14c]標(biāo)記的西羅莫司后，放射活性的大部分(91%)在糞便中發(fā)現(xiàn)，僅少量(2.2%)經(jīng)尿排泄。 腎移植患者中的藥代動(dòng)力學(xué) 腎移植患者，每日與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇類同時(shí)服用西羅莫司口服溶液，其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下(根據(jù)移植后1、3、6月收集的數(shù)據(jù)匯總而成)。各治療組間或各月間的所有參數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。 2 mg劑量組(n=19) ：cmax,ssb - 12.2±6.2 ng/ml ；tmax,ss - 3.01±2.40 h ；auct,ssb - 158±70 ng/h/ml ；cl/f/wtc 182±72 mg/h/kg。 5 mg劑量組(n=23) ：cmax,ssb - 37.4±21 ng/ml ；tmax,ss - 1.84±1.30 h ；auct,ssb - 396±193 ng/h/ml ；cl/f/wtc 221±143 mg/h/kg。 a. 在服用環(huán)孢素口服溶液(改進(jìn)型)和/或膠囊(改進(jìn)型)后4小時(shí)，服用西羅莫司。 b. 這些參數(shù)均為標(biāo)準(zhǔn)化的劑量，以作統(tǒng)計(jì)比較。 c. cl/f/wt = 口服劑量清除率 西羅莫司的全血谷(最低)濃度(均值±sd) ：2 mg/日劑量組為8.59±4.01(n=226)，5 mg/日劑量組為17.3±7.4(n=219) ；與auc顯著相關(guān)(r2=0.96)。在多劑量試驗(yàn)中，無首劑負(fù)荷量，每日給藥2次，在連續(xù)6日達(dá)到穩(wěn)態(tài)之后西羅莫司的平均谷濃度增加了約2-3倍。一次給予3倍于維持量的負(fù)荷量，在多數(shù)患者中可在1日內(nèi)接近穩(wěn)態(tài)。在穩(wěn)定的腎移植患者中，多劑量給藥后，終末清除半衰期(t?)的均值±sd估計(jì)約為62±16小時(shí)。 特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué) ： 肝功能損傷 ：西羅莫司15 mg單劑量給予18例肝功能正常的志愿者，和18例按child-pugh分級(jí)為a型或b型肝功能損傷、但無其它與之有關(guān)的全身性疾病患者。服用西羅莫司口服溶液后，其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的均值±sd如下。 正常人群組 ：cmax,ss - 78.2±18.3 ng/ml ；tmax,ss - 0.82±0.17 h ；auc - 970±272 ng/h/ml ；cl/f/wt - 215±76 mg/h/kg。 肝功能損傷組 ：cmax,ss - 79.9±23.1 ng/ml ；tmax,ss - 0.84±0.17 h ；auc - 1567±616 ng/h/ml ；cl/f/wt - 144±62 mg/h/kg。 與肝功能正常組的數(shù)據(jù)相比，肝功能損傷組的西羅莫司的auc和半衰期的均值，分別高出61%和43%，而cl/f/wt的均值則低了33%。肝功能正常組的半衰期均值為79±12小時(shí)，而肝功能損傷組則增至113±41小時(shí)。由cmax和tmax可知，西羅莫司的吸收率不因肝病而改變。但病因不同的肝病可能影響各異，且西羅莫司在患嚴(yán)重肝功能障礙的患者上的藥動(dòng)學(xué)尚不清楚。對于輕至中度肝功能損傷的患者，推薦調(diào)整劑量。 腎功能損傷 ：尚不清楚腎功能損傷對于西羅莫司的藥動(dòng)學(xué)的影響。但此藥物或其代謝物的腎排泄極少(2.2%)。 兒童 ：兒科患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)有限。由慢性腎功能損傷的兒科透析患者所得的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)如下 （以血透或腹膜透析維持穩(wěn)定的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，均值±sd，單劑量1，3，9，15 mg/m2） ： 5-11歲年齡組（9人） ：tmax - 1.1±0.5 h ；半衰期 - 71±40 h ；cl/f/wt - 580±450 mg/h/kg。 12-18歲年齡組（11人） ：tmax - 0.79±0.17 h ；半衰期 - 55±18 h ；cl/f/wt - 450±232 mg/h/kg。 老年人 ：在本藥的臨床試驗(yàn)中，未有足量的年齡超過65歲的患者，以測定他們的反應(yīng)是否與年輕患者相異。35例年齡超過65歲的腎移植患者的西羅莫司谷濃度數(shù)值，與年齡在18-65歲的成人人群(n = 822)的數(shù)值相近。 性別 ：西羅莫司口服劑量的清除率，男性低于女性12% ；男性的半衰期明顯長于女性，分別為 72.3小時(shí)和61.3小時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)的這些差異不需按性別調(diào)整劑量。 種族 ：在同時(shí)服用本藥、環(huán)孢素口服溶液(改進(jìn)型)和/或膠囊(改進(jìn)型)的大規(guī)模的iii期臨床試驗(yàn)中，于移植后服用西羅莫司2 mg/日和5 mg/日的前6個(gè)月，黑人患者(n=139)和非黑人患者(n=724)的平均谷濃度無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。
【貯 藏】遮光，密封保存。
【包 裝】0.5mg*20粒/盒
【有 效 期】24 月
【批準(zhǔn)文號(hào)】國藥準(zhǔn)字h20100079
【生產(chǎn)企業(yè)】華北制藥股份有限公司
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