吡喹酮片(克迪利爾)

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吡喹酮上市使用至今已有30多年歷史，多年來，吡喹酮一直作為抗血吸蟲病的主力藥物和抗其他寄生蟲的有效藥物在臨床一線應(yīng)用，為人類健康起到了重要的作用。

一線抗寄生蟲藥物

吡喹酮最先由Seubere等人于1975年首先合成，德國默克（即現(xiàn)在的默克雪蘭諾）和拜耳兩藥廠成功開發(fā)出藥物制劑。1980年德國默克公司以商品名“Cesol”率先上市的吡喹酮，目前已在全世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用。吡喹酮上市后，因其高效、低毒、抗寄生蟲譜廣、口服方便等特點(diǎn)，深受患者歡迎，銷售額不斷增加，市場(chǎng)占有率迅速擴(kuò)大，很快成為世界上治療血吸蟲病和多種寄生蟲病的主要藥物。除用于人體外，它也廣泛用作動(dòng)物、家禽等的抗寄生蟲治療。

吡喹酮又名環(huán)吡異喹酮、8440，為廣譜抗寄生蟲病用藥，其抗蠕蟲譜很廣，對(duì)日本血吸蟲、埃及血吸蟲、曼氏血吸蟲等均有殺滅作用。此外，它對(duì)并殖吸蟲（肺吸蟲）、華支睪吸蟲、包蟲、囊蟲、孟氏裂頭蚴、姜片蟲、絳蟲等也有殺滅作用。其作用特點(diǎn)是療效高、劑量小、療程短、代謝快、毒性小和口服方便。毋庸置疑，吡喹酮的問世是寄生蟲病化療史上的一項(xiàng)重大突破，現(xiàn)在，它仍是治療多種寄生蟲病的首選藥物。

《中國藥典》自1985年版以來，修訂的歷版均將吡喹酮收載其中，同時(shí)亦被收載于美國、英國等許多國家的藥典以及《歐洲藥典》、《國際藥典》等。目前，吡喹酮已被列入我國《基本醫(yī)療保險(xiǎn)及工傷保險(xiǎn)藥品目錄》中抗吸蟲病藥物的甲類品種。多年來，每當(dāng)我國長江流域以及其他南方廣大地區(qū)遭受洪水襲擊后，吡喹酮作為預(yù)防和治療血吸蟲的一線藥物，均發(fā)揮了很大的作用。

產(chǎn)能占全球近半

目前，全世界有多家公司生產(chǎn)吡喹酮，如德國默克、拜耳、Miles、韓國大宇等，產(chǎn)量最大的是拜耳公司，年產(chǎn)量達(dá)50多噸。但是，近年來因環(huán)保等各種原因，這些公司的產(chǎn)量均有不同程度的減少甚至停產(chǎn)。前幾年，吡喹酮全世界年總產(chǎn)量為200噸左右。

我國于1977年研發(fā)成功吡喹酮并開始臨床試驗(yàn)，1982年正式投放市場(chǎng)。30余年來，我國吡喹酮年生產(chǎn)能力和產(chǎn)量均穩(wěn)步上升。20世紀(jì)80年代，我國吡喹酮年生產(chǎn)能力不到20噸，年產(chǎn)量僅為10余噸，到20世紀(jì)90年代，年生產(chǎn)能力達(dá)到30多噸，年產(chǎn)量20余噸。20世紀(jì)末，我國吡喹酮的年生產(chǎn)能力已達(dá)到近50噸，年產(chǎn)量為35噸左右。多年來，南京制藥廠、上海制藥六廠為吡喹酮的主要生產(chǎn)企業(yè)，年產(chǎn)量和出口量占據(jù)全國80%以上的份額。21世紀(jì)以來，江蘇、浙江、安徽等地有多家企業(yè)先后投入吡喹酮的生產(chǎn)，前些時(shí)候，浙江海正藥業(yè)又與國外合作，興建了年產(chǎn)40噸規(guī)模的吡喹酮生產(chǎn)線，這使我國的年生產(chǎn)能力增至150余噸，年產(chǎn)量80余噸，從而成為世界吡喹酮的主要生產(chǎn)國。

現(xiàn)在全國共有吡喹酮生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)25個(gè)，其中吡喹酮片劑生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)有18個(gè)，吡喹酮原料藥生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)7個(gè)，原料藥主要生產(chǎn)企業(yè)有：南京制藥廠、浙江海正藥業(yè)、常州亞邦制藥、上海新華聯(lián)制藥、紹興民生醫(yī)藥、江蘇紅豆杉藥業(yè)、安徽省潤康藥業(yè)等。

此外，全國還有多家化工企業(yè)也生產(chǎn)吡喹酮原料藥作為獸用藥并出口，如石家莊嘉一藥業(yè)和上海嘉一藥業(yè)最近共同打造了國內(nèi)規(guī)模最大的吡喹酮原料藥產(chǎn)銷集團(tuán)。上海嘉一公司的吡喹酮原料藥已于2011年4月通過農(nóng)業(yè)部GMP認(rèn)證，產(chǎn)品質(zhì)量符合USP、EP、CVP等最新版本的標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品主要出口到美洲、亞洲、中東和東南亞等地區(qū)。

長期以來，吡喹酮在國內(nèi)市場(chǎng)銷售較穩(wěn)定，通常為10～20噸。在南方血吸蟲病多發(fā)地區(qū)遇到大水災(zāi)的年份，吡喹酮的銷售量就會(huì)猛增甚至翻番。因此，多年來，我國吡喹酮的對(duì)外出口依賴性很強(qiáng)。20世紀(jì)90年代中期以前，因受到韓國等國外產(chǎn)品的挑戰(zhàn)，出口不暢。1993～1995年間，每年出口量僅為10噸左右。此后，我國吡喹酮出口量不斷增長，1996～1998年，年出口量達(dá)20噸左右；20世紀(jì)末，出口量有較大增長，達(dá)到30多噸；21世紀(jì)初，我國吡喹酮出口量又有大幅增長，突破了40噸，現(xiàn)在出口量達(dá)60余噸。

創(chuàng)新工藝提高收率

長期以來，國內(nèi)外生產(chǎn)吡喹酮一直采用德國拜耳公司的老工藝。該工藝步驟較長，有7～8步反應(yīng)；收率較低，總收率僅為15%左右。生產(chǎn)中要用到氰化物、環(huán)己亞酰氯等劇毒化學(xué)品和高污染物，毒性較大。同時(shí)，生產(chǎn)中的高壓加氫操作過程，危險(xiǎn)性大，易發(fā)生事故。而且，三廢排放量大，環(huán)保治理費(fèi)用高。

多年來，人們一直在研究吡喹酮合成新工藝，近年來已取得不少成果。2002年，韓國科技人員研究出一項(xiàng)新工藝，并在韓國申請(qǐng)了專利。該工藝以β-苯乙胺、氯乙酰氯、氨基乙醛縮二甲醇等為原料，反應(yīng)減少到4～5步，革除了氰化物等。然而該工藝也存在一些缺點(diǎn)，如反應(yīng)活性低，需要在較高溫度下進(jìn)行，會(huì)引起副反應(yīng)，中間體不穩(wěn)定等，不利于工業(yè)化生產(chǎn)等。

2005年，我國江蘇工業(yè)學(xué)院單玉華等人對(duì)吡喹酮合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)，提出了一項(xiàng)新工藝，并和宜興市新宇化學(xué)品廠共同申請(qǐng)了中國發(fā)明專利——吡喹酮合成工藝（專利號(hào)：CN1683346）。該發(fā)明專利對(duì)吡喹酮合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)，以β-苯乙胺、氨基乙酰鹵鹽酸鹽、鹵代乙醛縮醇及環(huán)己甲酰氯為原料，經(jīng)縮合、環(huán)化、?；铣蛇拎?。該方法原料價(jià)廉、易得、低毒，生產(chǎn)安全、工藝簡單；氨基乙酰鹵鹽酸鹽與β-苯乙胺縮合，活性適中且收率較高；鹵代乙醛縮醇與中間體A的反應(yīng)，因其中鹵素易于脫除，反應(yīng)易于進(jìn)行，對(duì)提高收率也有利。其次，該發(fā)明合成反應(yīng)條件緩和，常壓操作，操作安全，合成步驟簡潔，總收率可超過50％；并且合成過程排放廢物少，污染小，是一種清潔高效合成工藝，生產(chǎn)成本可降低30％左右。

最近幾年，我國科技人員更是加大了吡喹酮工藝的技術(shù)創(chuàng)新和技術(shù)改進(jìn)工作，取得了不少成績，僅中國發(fā)明專利就有多項(xiàng)。如上海萬祥實(shí)業(yè)科研人員蔣中良的發(fā)明專利：“一種吡喹酮的制備方法”于2009年6月3日公開（專利號(hào)：CN101445507）。該發(fā)明涉及一種吡喹酮的制備方法，包括如下步驟：（1）將異喹啉、氰化鈉或者氰化鉀和三乙胺或者吡啶加入反應(yīng)器中反應(yīng)，得到黃色固體為第一步產(chǎn)物；（2）將第一步產(chǎn)物加入高壓氫化釜中，在催化劑的作用下通入氫氣反應(yīng)得到第二步產(chǎn)物；（3）將第二步產(chǎn)物和乙酸乙酯，攪拌溶解后加入無水碳酸鉀或者無水碳酸鈉，然后在室溫?cái)嚢柘碌渭勇纫阴Ｂ龋覝財(cái)嚢璺磻?yīng)得到固體為吡喹酮的粗品，經(jīng)無水甲醇重結(jié)晶后得到精品。與現(xiàn)有技術(shù)相比，該發(fā)明具有縮短反應(yīng)流程，降低能耗，提高總收率等優(yōu)點(diǎn)。

浙江金伯士藥業(yè)的宋苗根等人的發(fā)明專利“一種吡喹酮的制備方法”于2011年6月15日公開（專利號(hào)：CN102093346A）。

該發(fā)明屬于抗寄生蟲藥物領(lǐng)域，制備方法包括了如下步驟：采用鄰溴乙基苯乙酮為起始原料，依次與烏洛托品、N-氯代琥珀酰亞胺、烏洛托品、環(huán)己基甲酰氯、氫氣和氯乙酰氯反應(yīng)，最后進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)制得吡喹酮產(chǎn)品。該發(fā)明提出了一條全新的合成路線，所用原料來源廣泛充足，價(jià)格便宜、反應(yīng)條件溫和、工藝簡單，各步反應(yīng)均為常規(guī)操作，降低了生產(chǎn)成本，并避免了使用昂貴或毒性大的原料和苛刻的反應(yīng)條件。

吡喹酮除了在合成工藝上有一些創(chuàng)新外，在制劑等方面也有新進(jìn)展。目前我國臨床應(yīng)用的吡喹酮制劑主要是口服片劑，最近我國一些科研單位開始研制吡喹酮注射劑，并取得了一定進(jìn)展。此外，以前人們使用的吡喹酮為其消旋體，近來有單位研發(fā)出左旋體吡喹酮。經(jīng)研究證實(shí)，用左旋體吡喹酮代替消旋體吡喹酮治療血吸蟲等疾病，治療效果更好，副作用更小。（吡喹酮市場(chǎng)前景分析見下期）

30多年來，吡喹酮一直作為抗血吸蟲病和其他多種寄生蟲的有效藥物在臨床一線應(yīng)用，其問世是寄生蟲病化療史上的一項(xiàng)重大突破。隨著全球原料藥產(chǎn)能的大轉(zhuǎn)移，我國已成為世界吡喹酮的主要生產(chǎn)國

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