【藥品名稱】
通用名稱：恩替卡韋分散片
商品名稱：恩替卡韋分散片(潤(rùn)眾)
英文名稱：entecavir tablets
【主要成份】 本品主要成份為：恩替卡韋化學(xué)名稱：2-氨基-9-[(1s,3r,4s)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6h-嘌呤-6-酮一水合物化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：c12h15n5o3·h2o分子量：295.3
【成 份】
分子式：c12h15n5o3·h2o
分子量：295.3
【性 狀】 本品為白色或類白色片。
【適應(yīng)癥/功能主治】 本品適用于病毒復(fù)制活躍，血清轉(zhuǎn)氨酶alt持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。
【規(guī)格型號(hào)】0.5mg*7s（潤(rùn)眾）
【用法用量】患者應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服用本品。推薦劑量：成人和16歲及以上的青少年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時(shí)發(fā)生病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1mg(0.5mg 兩片)。本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時(shí)）。腎功能不全在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表觀口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低（參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)，特殊人群）。肌酐清除率<50ml/分鐘的患者（包括接受血液透析或capd治療的患者）應(yīng)調(diào)整用藥劑量。見(jiàn)表1。 表1：腎功能不全患者恩替卡韋推薦用藥間隔調(diào)整 肌酐清除率（ml/min） 通常劑量（0.5mg） 拉米夫定治療失效（1mg） &su
【不良反應(yīng)】 對(duì)不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)基于4項(xiàng)全球的臨床試驗(yàn)：ai463014，ai463022，ai463026，ai463027以及3項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（ai463012，ai463023，ai463056）。在這7項(xiàng)研究中，共有2596位慢性乙肝患者入選。在與拉米夫定對(duì)照的研究中，恩替卡韋與拉米夫定的不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查異常情況相似。在國(guó)外進(jìn)行的研究中，本品最常見(jiàn)的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現(xiàn)的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈。在這4項(xiàng)研究中，分別有1%的恩替卡韋治療的患者和4%拉米夫定治療的患者由于不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常而退出研究。國(guó)外臨床不良事件表2比較了在4項(xiàng)臨床研究中恩替卡韋和拉米夫定的不同。其中選擇了中到重度不良事件和治療過(guò)程中發(fā)生的至少有可能與治療相關(guān)的臨床不良事件作為比較的指標(biāo)。 表2：四項(xiàng)為期兩年的恩替卡韋臨床研究中，中到重度（2至4級(jí)）的臨床不良事件a
【禁 忌】對(duì)恩替卡韋或制劑中任何成份過(guò)敏者禁用。
【注意事項(xiàng)】 腎功能不全的患者肌酐清除率<50ml/min，包括血透析或capd的患者，建議調(diào)整恩替卡韋的給藥劑量（見(jiàn)用法用量）。 肝移植受體患者 恩替卡韋治療肝移植受體的安全性和有效性尚不清楚。如果認(rèn)為肝移植受體需要接受恩替卡韋治療，其曾經(jīng)或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制，如:環(huán)孢菌素或他克莫司的治療，應(yīng)在恩替卡韋給藥前及給藥過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能。（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)) 患者須知 患者應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用恩替卡韋，并告知醫(yī)生任何新出現(xiàn)的癥狀及合并用藥情況。應(yīng)告知患者如果停藥有時(shí)會(huì)出現(xiàn)肝臟病情加重，所以應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下改變治療方法。 患者在開(kāi)始恩替卡韋治療前，需要進(jìn)行hiv抗體的檢測(cè)。應(yīng)告知患者如果感染了hiv而未接受有效的hiv藥物治療，恩替卡韋可能會(huì)增加對(duì)hiv藥物治療耐藥的機(jī)會(huì)（見(jiàn)警告3.合并感染hiv）。 使用恩替卡韋治療并不能降低經(jīng)性接觸或污染血源傳播hbv的危險(xiǎn)性。因此，需要采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。
【兒童用藥】16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立。
【老年患者用藥】由于沒(méi)有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對(duì)本品的反應(yīng)有何不同。其他的臨床試驗(yàn)報(bào)告也未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發(fā)生毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)性更高。因?yàn)槔夏昊颊叨鄶?shù)腎功能有所下降，因此應(yīng)注意藥物劑量的選擇，并且監(jiān)測(cè)腎功能。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】 恩替卡韋對(duì)妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當(dāng)對(duì)胎兒潛在的風(fēng)險(xiǎn)利益作出充分的權(quán)衡后，方可使用本品。目前尚無(wú)資料提示本品能影響hbv的母嬰傳播，因此，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以防止新生兒感染hbv。恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。
【藥物相互作用】 體內(nèi)和體外試驗(yàn)評(píng)價(jià)了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細(xì)胞色素p450（cyp450）酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約10000倍時(shí)，恩替卡韋不抑制任何主要的人cyp450酶：1a2、2c9、2c19、2d6、3a4、2b6和2e1。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約340倍時(shí)，恩替卡韋不誘導(dǎo)人cyp450酶：1a2、2c9、2c19、3a4、3a5和2b6。同時(shí)服用通過(guò)抑制或誘導(dǎo)cyp450系統(tǒng)而代謝的藥物對(duì)恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。而且，同時(shí)服用恩替卡韋對(duì)已知的cyp底物的藥代動(dòng)力學(xué)也沒(méi)有影響。研究恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋和替諾福韋的相互作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)均沒(méi)有改變。由于恩替卡韋主要通過(guò)腎臟清除，服用降低腎功能或競(jìng)爭(zhēng)性通過(guò)主動(dòng)腎小球分泌的藥物的同時(shí)，服用恩替卡韋可能增加這兩個(gè)藥物的血藥濃度。同時(shí)服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋不會(huì)引起明顯的藥物相互作用。同時(shí)服用恩替卡韋與其他通過(guò)腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究?；颊咴谕瑫r(shí)服用恩替卡韋與此類藥物時(shí)要密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生。
【藥物過(guò)量】 目前尚無(wú)使用本品過(guò)量的相關(guān)報(bào)道。在健康人群中單次給藥達(dá)40毫克或連續(xù) 14天多次給藥20mg/天后，未觀察到不良事件發(fā)生的增多。如果發(fā)生藥物過(guò)量，須監(jiān)測(cè)患者的毒性指標(biāo)，必要時(shí)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)支持療法。單次給藥1mg恩替卡韋后,4個(gè)小時(shí)的血液透析可清除約13%的恩替卡韋。
【藥理毒理】 藥理作用微生物學(xué)作用機(jī)制本品為鳥嘌呤核苷類似物，對(duì)乙肝病毒（hbv）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過(guò)磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時(shí)。通過(guò)與hbv多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性：（1）hbv多聚酶的啟動(dòng)；（2）前基因組mrna逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；（3）hbv dna正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)細(xì)胞的α、β、δdna多聚酶和線粒體γdna多聚酶抑制作用較弱，ki值為18至大于160μm?？共《净钚?在轉(zhuǎn)染了野生型乙肝病毒的人類hepg2細(xì)胞中，恩替卡韋抑制50%病毒dna合成所需濃度（ec50）為0.004μm。恩替卡韋對(duì)拉米夫定耐藥病毒株（rtl180m,rtm204v）的ec50中位值是0.026μm(范圍0.01至0.059μm)。恩替卡韋與hiv核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nrtis）聯(lián)合給藥，不太可能降低恩替卡韋的抗hbv療效或后一類藥物中任何一種藥物的抗hiv療效。細(xì)胞培養(yǎng)中檢驗(yàn)hbv聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)在大范圍濃度內(nèi)，阿巴卡韋, 去羥肌苷, 拉米夫定, 斯他夫定, 替諾福韋或齊多夫定對(duì)恩替卡韋的抗hbv活性均無(wú)拮抗作用。在hiv抗病毒活性實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)恩替卡韋濃度大于體內(nèi)峰濃度4倍時(shí)，恩替卡韋對(duì)于6種nrtis藥物的細(xì)胞培養(yǎng)中的抗hiv活性無(wú)拮抗作用?？筯iv病毒活性：全面分析恩替卡韋對(duì)一組實(shí)驗(yàn)室分離毒株以及臨床分離的1型人類免疫缺陷病毒株（hiv-1）的抑制活性，在不同細(xì)胞及實(shí)驗(yàn)條件下獲得的ec50值范圍是0.026到>10mm;當(dāng)病毒水平降低時(shí)觀察到更低的ec50值。在細(xì)胞培養(yǎng)中，恩替卡韋在微摩爾濃度水平時(shí)可選擇出 hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的m184i位點(diǎn)置換，在恩替卡韋高濃度水平時(shí)證實(shí)了抑制作用。含m184v位點(diǎn)置換的hiv變異株對(duì)恩替卡韋失去敏感性。耐藥性細(xì)胞培養(yǎng)位于逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)有rtm204i/v和rtl180m位點(diǎn)置換的拉米夫定耐藥株 (lvdr)對(duì)恩替卡韋的敏感性較hbv野毒株下降了8倍。合并額外恩替卡韋耐藥氨基酸rtt184，rts202和/或rtm250位點(diǎn)改變的，在細(xì)胞培養(yǎng)還發(fā)現(xiàn)，對(duì)恩替卡韋的敏感性降低。合并額外（rtt184a,c,f,g,i
【藥代動(dòng)力學(xué)】 吸收健康受試者口服用藥后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小時(shí)達(dá)到峰濃度（cmax）。每天給藥一次，6—10天后可達(dá)穩(wěn)態(tài)，累積量約為兩倍。食物對(duì)口服吸收的影響進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)高脂餐或低脂餐的同時(shí)口服0.5mg本品會(huì)導(dǎo)致藥物吸收的輕微延遲（從原來(lái)的0.75小時(shí)變?yōu)?.0—1.5小時(shí)），cmax降低44—46%，藥時(shí)曲線下面積（auc）降低18—20%。因此，本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時(shí)）。分布藥代動(dòng)力學(xué)資料表明，其表觀分布容積超過(guò)全身液體量，這說(shuō)明本品廣泛分布于各組織。體外實(shí)驗(yàn)表明本品與人血漿蛋白結(jié)合率為13%。代謝和清除在給人和大鼠服用14c標(biāo)記的恩替卡韋后，未觀察到本品的氧化或乙?；x物，但觀察到少量ii期代謝產(chǎn)物葡萄糖醛酸甙結(jié)合物和硫酸結(jié)合物。恩替卡韋不是細(xì)胞色素p450（cyp450）酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。在達(dá)到血漿峰濃度后，血藥濃度以雙指數(shù)方式下降，達(dá)到終末清除半衰期約需128—149小時(shí)。藥物累積指數(shù)約為每天一次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時(shí)。本品主要以原形通過(guò)腎臟清除，清除率為給藥量的62—73%。腎清除率為360—471ml/min，且不依賴于給藥劑量，這表明恩替卡韋同時(shí)通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和網(wǎng)狀小管分泌。特殊人群性別：本品的藥代動(dòng)力學(xué)不因性別的不同而改變。種族：本品的藥代動(dòng)力學(xué)不因種族的不同而改變。老年人：一項(xiàng)評(píng)價(jià)年齡與本品藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系的研究（口服本品1mg）顯示老年人的auc較健康年輕人升高29.3%，這很可能是由于個(gè)體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全者的劑量調(diào)節(jié)。腎功能不全在不同程度腎功能不全的患者（無(wú)慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持續(xù)性便攜式腹膜透析（capd）治療的患者中，單次給藥1mg本品后的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示清除率隨肌酐清除率的降低而下降。血液透析前2小時(shí)單次給藥1mg本品，血液透析4小時(shí)能清除約給藥劑量的13%，capd治療7天僅能清除約給藥劑量的0.3%。恩替卡韋應(yīng)在血液透析后給藥。肝功能不全在中度和重度肝功能不全（child—pugh分級(jí)b或c）的患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者）中，研究了單次給藥1 mg后
【貯 藏】密封,在25℃以下干
【包 裝】鋁箔和pvc/pvdc復(fù)合硬片包裝，0.5mg*7s/盒。
【有 效 期】36 月
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)。ybh004
【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字h20100019
【生產(chǎn)企業(yè)】正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
本品為處方藥，須憑處方在藥師指導(dǎo)下購(gòu)買和使用，詳情介紹僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀。
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