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近年，提高中藥綜合利用率的二次開發(fā)，被視為帶動中藥產(chǎn)業(yè)跨躍性發(fā)展的有效途徑之一。盡管有明確療效和市場前景的中成藥，通常在組方和臨證上均符合中醫(yī)理論，并保持了中藥的本質(zhì)特征，其臨床有效性亦提高了新藥開發(fā)的針對性，但真正通過二次開發(fā)挖掘出新適應(yīng)證的中成藥產(chǎn)品屬仍鳳毛麟角。
白云山復(fù)發(fā)丹參片便是其一，這個原本功能主治為“活血化瘀、理氣止痛”的產(chǎn)品，在白云山和黃中藥多年的二次開發(fā)推動下，獲得了防治老年癡呆癥(AD)國家專利(專利號：200310112427.2)。事實上，白云山和黃中藥提出“四化戰(zhàn)略”以來，企業(yè)在中藥現(xiàn)代化的道路上已先行十多年，其經(jīng)典產(chǎn)品白云山板藍根顆粒和白云山復(fù)方丹參片，早已完成產(chǎn)品的二次開發(fā)和升級換代，獲得了突出的研究成果和良好的經(jīng)濟效益，對行業(yè)轉(zhuǎn)型具有借鑒作用。
8年研發(fā)終出成果
作為白云山和黃的主導(dǎo)產(chǎn)品之一，白云山復(fù)方丹參片由丹參、三七、冰片三味藥物組成，同類產(chǎn)品中只有白云山牌擁有雙“GAP”保證。白云山復(fù)方丹參片在2003年12月申報了發(fā)明專利，并于2006年4月獲得授權(quán)。在進行二次開發(fā)之前，白云山復(fù)方丹參片主要定位于治療冠心病、心絞痛、胸悶、心悸等心血管疾病。
2004年9月，白云山和黃中藥向原國家食品藥品監(jiān)督管理局提出增加白云山復(fù)方丹參片新的適應(yīng)癥或功能主治的申請——當時該藥已是預(yù)防心血管疾病的一線藥物，也是全國領(lǐng)先品牌和服用人群眾多的品牌，并進入了國家基本藥物目錄。次年6月，白云山復(fù)方丹參片取得《藥物臨床研究批件》，而后進行了為期8年的臨床試驗。2013年媒體刊登了白云山復(fù)方丹參片新適應(yīng)癥——治療老年癡呆，臨床試驗也在國際阿爾茲海默病日當天公布了項目的階段性成果。“大量試驗研究證實，白云山復(fù)方丹參對老年期癡呆，包括血管性癡呆和老年性癡呆具有積極的治療作用，能有效改善老年性癡呆的認知功能。”曾帶領(lǐng)團隊參與研究的湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任周德生教授如是說。
白云山和黃中藥有關(guān)負責(zé)人回憶道，在進行產(chǎn)品二次開發(fā)時，主要圍繞復(fù)方丹參片的療效展開研究，包括新適應(yīng)癥的探索——《白云山復(fù)方丹參片防治老年癡呆的作用機理研究》項目還邀請到了諾獎得主、廣藥研究總院院長穆拉德博士參與。
諾獎得主穆拉德院士研究課題《白云山復(fù)方丹參片防治老年癡呆作用和機理研究》，助力白云山復(fù)方丹參片二次開發(fā)
在藥理研究、臨床試驗的基礎(chǔ)上，白云山復(fù)方丹參片研發(fā)了新適應(yīng)癥——老年癡呆癥。從中醫(yī)的角度看，老年癡呆癥的病機正是瘀血阻絡(luò)，隨著對老年神經(jīng)生理、生化、藥理等方面研究的不斷深入，證明白云山復(fù)方丹參片對老年癡呆癥行之有效。研究表明，白云山復(fù)方丹參片的各種有效成分都能達到治療作用，減緩炎癥反應(yīng)的發(fā)生，從而緩解老年癡呆癥病癥;在不增加心臟做功的前提下，有效減緩患者的各項智能的下降速度，幫助治療繼發(fā)的精神癥狀，進一步提高血管性癡呆的臨床療效。新的適應(yīng)癥用途，擴大了臨床治療及應(yīng)用范圍，也更易被醫(yī)患接受。
成分針對已知發(fā)病機理
周德生表示，其團隊在2012年《中國中西醫(yī)結(jié)合雜志》曾發(fā)表文章，研究了白云山復(fù)方丹參片對阿爾茲海默AD轉(zhuǎn)基因細胞模型β-淀粉樣肽Aβ表達的影響。其理論基礎(chǔ)就是Aβ蛋白是一種多肽片段，低濃度的Aβ有著重要的生理功能，對神經(jīng)細胞沒有毒性作用，但Aβ具有很強的疏水性，因此容易自聚，特別是在濃度、溫度、pH值等條件變化時，Aβ會快速聚集。聚集后的Aβ容易沉積在基底核、海馬、新皮層等區(qū)域，且聚集后不易溶解，逐漸累積而產(chǎn)生SP，而SP對神經(jīng)細胞的毒性作用很強，最終引起神經(jīng)細胞死亡及喪失。目前AD的主要表現(xiàn)就是神經(jīng)炎性斑的出現(xiàn)，且以Aβ沉積為核心。用前期試驗已構(gòu)建成功的轉(zhuǎn)基因細胞模型作為AD轉(zhuǎn)基因細胞模型，0.5、1、2、4倍白云山復(fù)方丹參片飼養(yǎng)大鼠，取0.5、1、2、4倍濃度大鼠血清培養(yǎng)AD轉(zhuǎn)基因細胞，并在24、48、72h用WesternbIot方法檢測轉(zhuǎn)基因細胞Aβ的表達情況，結(jié)果證明白云山復(fù)方丹參片能減少AD轉(zhuǎn)基因細胞模型Aβ的表達。
由于老年癡呆病因復(fù)雜，發(fā)病環(huán)節(jié)較多，單一作用點藥物很難取得滿意的效果。中藥多途徑、多方式、多靶點優(yōu)勢，為開拓治療老年性的癡呆新途徑和中藥現(xiàn)代化提供了很好的思路和方法。白云山復(fù)方丹參片為丹參、三七、冰片3味中藥組成，實驗證明，丹參酮能明顯改善海馬內(nèi)注射β-淀粉樣肽后大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙，調(diào)節(jié)NO合酶的表達，并具有抗氧化、抗炎活性作用。丹參主要成分丹參酮能抑制Aβ在腦內(nèi)的表達，減輕Aβ的神經(jīng)毒性作用;三七活性成分PNF能夠上調(diào)腦M受體的密度、抑制Aβ合成，防止SP形成。三七主要成分三七總皂苷具有減輕Aβ對細胞的神經(jīng)毒性作用;冰片能使血腦屏障的通透性得到顯著提高，加強藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的作用，具有中藥“引經(jīng)”藥物引藥上行的作用。
知名專家探討各專業(yè)領(lǐng)域如何防治老年癡呆(右四：湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任周德生教授;左一：廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣州中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任、主任醫(yī)師黃堅紅教授)
查閱相關(guān)文獻可以發(fā)現(xiàn)，針對發(fā)病機理之一的Aβ沉積假說方面，前期研究發(fā)現(xiàn)白云山復(fù)方丹參片可以提高AD大鼠模型學(xué)習(xí)記憶功能，其機制可能是通過抑制Aβ生成，防止SP的形成，減輕腦組織水腫而發(fā)揮防治AD的作用。神經(jīng)遞質(zhì)假說方面，相關(guān)研究表明白云山復(fù)方丹參片能明顯降低實驗性AD大鼠腦內(nèi)興奮性氨基酸Glu的含量，升高抑制性氨基酸Gly和GABA的含量，這可能是其防治AD的機制之一。在炎癥機制假說方面，白云山復(fù)方丹參片進行了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)高劑量組可以有效降低癡呆小鼠的IL-6、TNF-a水平，減緩炎癥反應(yīng)的發(fā)生。針對神經(jīng)元損傷假說，白云山復(fù)方丹參片研究發(fā)現(xiàn)其能通過調(diào)控RACK1的表達，提高癡呆小鼠BDNF的含量，從而在一定程度上修復(fù)損傷神經(jīng)元，改善癡呆小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙。這是白云山復(fù)方丹參片通過抗炎以及調(diào)控腦組織神經(jīng)營養(yǎng)因子及支架蛋白RACK1等途徑發(fā)揮出較好的防治老年癡呆的作用。從氧化應(yīng)激考慮，白云山復(fù)方丹參片通過恢復(fù)神經(jīng)細胞的結(jié)構(gòu)和功能，抑制脂質(zhì)過氧化，改善血液流變性，保護因缺血而受損的神經(jīng)元。針對阿爾茨海默病發(fā)病機理，白云山復(fù)方丹參片的所有動物及細胞實驗都能夠證明它能夠適應(yīng)這個新的適應(yīng)癥，并且能夠收到有益的效果。
廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣州中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任黃堅紅教授補充，研究證明，白云山復(fù)方丹參片可以提高膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，減少乙酰膽堿酯酶表達，降低興奮性氨基酸含量、抗興奮性氨基酸誘導(dǎo)的毒性，從而改善認知功能障礙。同時，能升高腦組織SOD活性，降低MDA含量，減輕氧化應(yīng)激損傷。對VaD大鼠腦組織的CA1-CA3海馬區(qū)神經(jīng)細胞數(shù)目減少及變性壞死、軟化灶的形成亦有一定程度的改善作用，可保護腦神經(jīng)元細胞，同時可以降低血管阻力，增加腦血流量，降低腦血管事件的發(fā)生率。
白云山復(fù)方丹參片臨床試驗證明安全、有效
白云山復(fù)方丹參片多成分、多靶點共同發(fā)揮作用，不僅能通過膽堿能系統(tǒng)受損機制和興奮性氨基酸的細胞毒性機制改善患者的認知障礙，還能保護腦神經(jīng)元，改善腦組織局部微循環(huán)障礙，從而提高患者的學(xué)習(xí)記憶能力。“以安慰劑為對照評價白云山復(fù)方丹參片治療血管性癡呆(瘀阻腦絡(luò)證)隨機、雙盲、優(yōu)效性、平行對照、多中心臨床試驗中，總樣本量240例，療程24周，研究表明白云山復(fù)方丹參片可用于瘀阻腦絡(luò)所致智能減退或健忘;能顯著降低ADAS-Cog積分;能改善血管性癡呆患者的認知、語言、行為和日常生活能力，試驗組優(yōu)于安慰劑對照組，在安全性方面兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異。表明該中成藥長期口服，患者受益多，風(fēng)險很小，值得臨床推廣使用。”
據(jù)悉，在白云山復(fù)方丹參片治療老年性癡呆臨床研究中，選取60例患者并隨機分為兩組，對照組給予常規(guī)治療措施，研究組給予合用白云山復(fù)方丹參片治療。研究表明，白云山復(fù)方丹參片組總有效率為83.33%，高于對照組(70.0%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在黃堅紅看來，白云山復(fù)方丹參片治療老年癡呆臨床效果較佳，可有效減輕患者的臨床癥狀，顯著提高治療有效率，值得臨床推廣使用。
