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乙型肝炎病毒(HBV)感染是一個嚴重的公共衛(wèi)生問題。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2017年發(fā)布的全球肝炎報告，全球約有2.57億人感染乙肝病毒，而根據(jù)國家疾病預防控制中心的數(shù)據(jù)，2018年中國新增乙肝病例122.59萬例，死亡470例[1]。

乙型肝炎病毒具有高度傳染性，主要通過母嬰傳播、性傳播和血液傳播。近年來，隨著新生兒乙肝疫苗接種率的提高，我國兒童乙肝患病率明顯下降。但感染乙肝病毒的患者短期內(nèi)不會對健康造成很大損失，往往在發(fā)病時發(fā)展為慢性乙肝，治療難度大，預后差。

我國治療乙肝藥物市場規(guī)模從2011年的68.81億元增長到2015年的162.76億元，復合年增長率(CAGR)為22.4%。其中，醫(yī)院市場是肝病藥物銷售的主要渠道，市場份額約為80%。預計到2020年，我國乙肝藥物市場規(guī)模將達到200億元。[2]

慢性乙型肝炎的治療終點為:長期抑制-HBs DNA水平，乙肝E抗原(HBeAg)消失[有無抗HBeAg抗體血清轉(zhuǎn)化]，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)正常，乙肝表面抗原(HBsAg)消失[有無抗HBsAg抗體(抗HBeAg抗體)]。根據(jù)2015年中國慢性乙型肝炎防治指南，乙肝治療藥物主要分為兩類:

I干擾素(IFN)，包括常見的IFN-&α；和長效干擾素α；；

二、核苷(酸)類藥物主要包括拉米夫定、恩替卡韋等核酸類似物，以及阿德福韋酯、富馬酸替諾福韋酯等核苷酸類似物。

市面上的抗乙肝藥物。

1992年，F(xiàn)DA批準了第一個干擾素甘丙肽(IFN-&α；-2b)上市用于治療慢性乙型肝炎。2001長效干擾素-α；(佩琳)被批準上市。2005年聚乙二醇干擾素α；2a已成為美國、中國和歐盟批準的治療慢性乙型肝炎的唯一聚乙二醇干擾素。

在核苷(酸)類抗乙肝藥物中，拉米夫定(赫普定、葛蘭素史克)于1998年被FDA批準上市，成為全球首個治療乙肝的核苷酸類似物。自2008年以來，吉列的阿德福韋酯作為首個抗乙肝的核苷酸類藥物獲批上市，百時美施貴寶的恩替卡韋相繼上市。目前，許多藥物正在出售。

表1國外批準的抗乙肝藥物。

全球市場規(guī)模。

干擾素治療慢性乙型肝炎副作用大，目前臨床應用較多的是核苷(酸)類藥物。但2017版《EASL乙型肝炎診療指南》對核苷酸類藥物的使用有了更明確的推薦，對聚乙二醇干擾素的療程和早期停藥標準也有了更明確的推薦，這也導致干擾素類藥物在乙肝治療市場上逐年下滑。因此，雖然Paroxen、Perrone等干擾素藥物仍能占據(jù)一定的市場份額，但其銷量卻在逐漸減少。

在核苷酸類藥物中，較早引入的拉米夫定和阿德福韋酯由于安全性和耐受性的限制，已逐漸退出治療一線，市場份額逐漸下降。近年來，在日本、美國、加拿大等國家的乙肝治療指南中，恩替卡韋和富馬酸替諾福韋酯被視為一線藥物。泰諾福韋和恩替卡韋在2014-2017年的銷售額已經(jīng)超過10億美元，占據(jù)了巨大的市場份額。

國內(nèi)藥物市場。

【/h/】自2015年4月以來，國內(nèi)獲批的干擾素有21種，但唯一的長效干擾素是廈門特寶生物生產(chǎn)的聚乙二醇干擾素&α。-2b注射。2012年至2017年，我國藥品監(jiān)管部門共批準了47種核苷(酸)類藥物[3]。

與國外市場類似，目前核苷(酸)類乙肝藥物約占我國乙肝藥物市場的80%，已逐漸成為治療乙肝的主流藥物..核苷酸類藥物的市場產(chǎn)品高度集中，主要有恩替卡韋、阿德福韋酯、拉米夫定和替諾福韋。盡管替比夫定、拉米夫定和阿德福韋酯仍占據(jù)一定的市場份額，但銷量呈現(xiàn)下降趨勢。

【/h/】最大的藥品市場是恩替卡韋，2016年銷售額87.3億元，市場份額60.01%，遙遙領(lǐng)先于其他品種。其次是阿德福韋酯，2016年銷售額24.19億元，市場份額17.55%。雖然是與恩替卡韋同為一線抗乙肝藥物，但其規(guī)模已遠遠落后于恩替卡韋。雖然目前替諾福韋的市場份額不高，但作為治療乙肝的一線藥物前景光明，尤其是Gilead旗下Viread專利到期后，成都比特、福建廣勝堂藥業(yè)、齊天晴等多種仿制藥相繼上市。

【/h/】企業(yè)市場份額方面，2016年，城市抗乙肝藥物零售前十企業(yè)市場份額占零售總額的91.8%，市場集中度較高。前十名企業(yè)中，國內(nèi)企業(yè)6家，外資企業(yè)4家。鄭達天晴以28.1%的市場份額排名第一，其核心產(chǎn)品恩替卡韋分散片于2016年實現(xiàn)銷售額35億港元。百時美施貴寶、葛蘭素史克、諾華和吉列分別排名第二、第三、第四和第五。葛蘭素史克的原創(chuàng)研究藥物拉米夫定片和阿德福韋酯片自專利到期以來，受到仿制藥的強烈沖擊。

新藥研發(fā)。

目前的抗病毒藥物，包括核苷(酸)類似物和干擾素，只能控制乙肝病毒的產(chǎn)生，而不能消除肝細胞核內(nèi)存在的乙肝病毒。目前可以實現(xiàn)的重要目標是功能性治愈，俗稱& ldquo轉(zhuǎn)負& rdquo。全世界的研究人員都在努力開發(fā)新一代抗HBV研發(fā)藥物的靶點和途徑。

目前主要有直接抗病毒和間接抗病毒的方法。截至2018年7月，有39種新藥處于臨床階段。但多集中在臨床試驗第二階段前，后續(xù)還需進一步觀察。

【/h/】雖然國內(nèi)乙肝新藥研發(fā)水平與歐美仍有較大差距，但不少企業(yè)在國內(nèi)創(chuàng)新政策的推動下，一直在加強新藥研發(fā)，并取得了一定成績。尤其是廣東東陽光藥業(yè)有限公司的甲磺酸穆拉脒作為目前國內(nèi)唯一正在研究的衣殼蛋白抑制劑，是具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新一代二氫嘧啶類藥物，具有良好的抗乙肝病毒效果，目前處于2/3期臨床試驗階段。

參考文獻:

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[2]http://www.chyxx.com/industry/201703/503778.html

[3]抗乙肝病毒藥物市場分析