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美國(guó)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)警告函是向違反美國(guó)食品、藥品和化妝品法案的企業(yè)或個(gè)人發(fā)出的官方通知。FDA檢查官員對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量保證體系進(jìn)行了現(xiàn)場(chǎng)檢查，并要求企業(yè)以表格483的形式說(shuō)明檢查中存在的問(wèn)題。如果得不到滿(mǎn)意的解釋?zhuān)瑢?huì)發(fā)出警告函，這意味著FDA將拒絕該企業(yè)的產(chǎn)品進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，并建議該企業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)的新藥的所有申請(qǐng)將不被批準(zhǔn)。

【/h/】總結(jié)分析了year 2018財(cái)年(美國(guó)財(cái)年，即2017.10.1-2018.9.30)發(fā)布的藥品GMP警示函，并基于2013財(cái)年以來(lái)的警示函進(jìn)行趨勢(shì)對(duì)比分析。

[/h/GMP警告信數(shù)量呈上升趨勢(shì)。

近年來(lái)，隨著FDA加大核查力度，與藥品GMP相關(guān)的警示函數(shù)量不斷增加，從2015財(cái)年的42封增加到2016財(cái)年的102封，再到2017財(cái)年的114封和2018財(cái)年的127封。(圖1)

圖1。

[/h/OTC制造企業(yè)成為關(guān)注的焦點(diǎn)。

從收到警示函的藥品分類(lèi)來(lái)看，2018財(cái)年有53%的警示函發(fā)送給了非處方藥廠商，數(shù)量是2017財(cái)年的兩倍，從17家增加到39家。與此同時(shí)，收到警告信的國(guó)家/地區(qū)也從7個(gè)增加到10個(gè)。與收到警示函的OTC藥品生產(chǎn)企業(yè)大幅增加相關(guān)，收到警示函的藥品生產(chǎn)場(chǎng)所數(shù)量較上年增加一倍以上。(圖2)

圖2。

[/h/復(fù)合制藥仍然是焦點(diǎn)。

復(fù)合藥房通常被翻譯為藥房，這里指的是復(fù)合藥房/外包設(shè)施。

在美國(guó)，不需要醫(yī)院藥房和社會(huì)藥房批準(zhǔn)藥品調(diào)配，也不需要委托外包站點(diǎn)調(diào)配藥品。但是，F(xiàn)DA保留分配場(chǎng)地進(jìn)行檢查的權(quán)利，同時(shí)也會(huì)對(duì)不符合要求的場(chǎng)地發(fā)出警告信并采取監(jiān)管措施。2012年底，美國(guó)發(fā)生了近代史上最嚴(yán)重的復(fù)合毒品污染藥害事件。在這起事件中，20個(gè)州的數(shù)百人服用了復(fù)合藥物，并導(dǎo)致真菌感染，最終導(dǎo)致60多人死亡。

【/h/】之后，2013年11月通過(guò)的《藥品質(zhì)量安全法》在《聯(lián)邦食品藥品化妝品法》的基礎(chǔ)上增加了503B條款，并增加了外包設(shè)施的概念。外包場(chǎng)所是指無(wú)菌藥品制備的地理位置或地址；向美國(guó)食品和藥物管理局注冊(cè)為外包站點(diǎn)必須滿(mǎn)足第503B條的所有要求。

本規(guī)定實(shí)施后，復(fù)配藥房收到的警示函絕對(duì)數(shù)量和總百分比連續(xù)兩年下降。從圖1可以看出，經(jīng)過(guò)重點(diǎn)整改后，近年來(lái)復(fù)方藥房的管理質(zhì)量不斷提高。

[/h/海外檢查越來(lái)越嚴(yán)格。

2018年，F(xiàn)DA繼續(xù)將檢查活動(dòng)的重點(diǎn)放在美國(guó)以外。與美國(guó)的公司相比，美國(guó)以外的公司收到的警告信是美國(guó)的三倍。在2018財(cái)年的73封警告信中，有48封與美國(guó)以外的進(jìn)口有關(guān)，中國(guó)、印度和韓國(guó)占了48封警告信中的32封，中國(guó)排名第一，24封警告信中有21封涉及進(jìn)口警報(bào)。其次是印度，14分之6。(圖3)

圖3。

5數(shù)據(jù)治理和數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題繼續(xù)得到改善。

美國(guó)以外的公司比例從2016財(cái)年的81%降至2018財(cái)年的60%。與美國(guó)公司數(shù)據(jù)完整性缺陷相關(guān)的警示函從2016財(cái)年的73%下降至2018財(cái)年的45%。57%的警告信引用了數(shù)據(jù)完整性缺陷(不包括發(fā)送到Compounding pharmacy的數(shù)據(jù))，低于2016財(cái)年的79%。(圖4)

圖4。

[/h/驗(yàn)證效率不斷提高。

檢查和發(fā)出警告信之間的時(shí)間間隔繼續(xù)縮短，但最顯著的時(shí)間縮短是在美國(guó)境外發(fā)出的警告信。寄給康寧藥房的警告信仍然需要最長(zhǎng)的時(shí)間。但是，從檢驗(yàn)到發(fā)出進(jìn)口警報(bào)的時(shí)間間隔小于從檢驗(yàn)到發(fā)出警告信的時(shí)間間隔的50%。

圖5。

[/h/總結(jié)。

FDA作為全球最嚴(yán)格的藥品組織的代表，其警示函具有權(quán)威的指導(dǎo)意義。根據(jù)FDA 2018財(cái)年發(fā)布的GMP警示函，數(shù)量的增加表明藥品相關(guān)監(jiān)管形勢(shì)依然嚴(yán)峻。美國(guó)的復(fù)合藥房仍然受到執(zhí)法部門(mén)的關(guān)注，但OTC藥物有望接管& ldquo巴吞& rdquo成為新的焦點(diǎn)，可能是未來(lái)的焦點(diǎn)。經(jīng)過(guò)多年的治理，數(shù)據(jù)治理和數(shù)據(jù)完整性的問(wèn)題不斷得到改善。作為監(jiān)管機(jī)構(gòu)，從檢查到出具警示函的時(shí)間間隔在縮短，這說(shuō)明FDA的執(zhí)法效率在提高。

值得注意的是，在美國(guó)以外的企業(yè)中，中國(guó)仍有警示函& ldquo保持領(lǐng)先地位。一方面，這與中國(guó)作為美國(guó)在世界上最重要的貿(mào)易伙伴之一的地位有關(guān)。但藥品安全仍需要國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)不斷提高質(zhì)量管理效率，國(guó)內(nèi)藥品監(jiān)管部門(mén)的監(jiān)管也需要不斷完善。

參考:FDA 2018財(cái)年藥品GMP警告函分析。