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肺癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是我國(guó)目前的第一大癌種。國(guó)家癌癥中心公布的《2015中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》顯示，我國(guó)每年肺癌新發(fā)病例約為65萬(wàn)，發(fā)病率及死亡率均居各類惡性腫瘤之首，是名副其實(shí)的“癌癥第一殺手”。

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是目前肺癌中最為常見(jiàn)的類型，占所有肺癌病例的80%-85%。由于其癌細(xì)胞生長(zhǎng)分裂較慢，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移較晚，早期癥狀不明顯，約75%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，5年生存率僅為16.1%。

對(duì)于中國(guó)晚期肺癌患者而言，單純化療仍是主要治療手段，總體預(yù)后不理想，患者普遍生存質(zhì)量偏低。

靶向藥物，拉住腫瘤細(xì)胞失控的韁繩

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展，與肺癌發(fā)病相關(guān)的重要基因不斷被發(fā)現(xiàn)。癌癥治療觀念也發(fā)生了根本性的轉(zhuǎn)變，即由經(jīng)驗(yàn)科學(xué)向循證醫(yī)學(xué)、由細(xì)胞攻擊模式向靶向治療模式轉(zhuǎn)變。

靶向治療，即在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)，來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入人體后，將精確地與致癌位點(diǎn)結(jié)合并發(fā)生作用。其治療作用主要限定在讓腫瘤細(xì)胞死亡，而不影響正常細(xì)胞、組織或器官的功能，從而提高療效、減少毒副作用。因此靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。

表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是第一個(gè)與肺癌相關(guān)的重要驅(qū)動(dòng)基因，它與肺癌的細(xì)胞增殖、血管生成、轉(zhuǎn)移和凋亡等重要環(huán)節(jié)都密切相關(guān)。

該基因發(fā)生變異(也稱為“突變”)時(shí)，腫瘤細(xì)胞如同脫韁的野馬，進(jìn)入失控狀態(tài)，快速進(jìn)展。如果針對(duì)該驅(qū)動(dòng)基因的突變，使用靶向藥物(表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑EGFR-TKI)，則拉住了腫瘤生長(zhǎng)的韁繩，將最終殺死腫瘤細(xì)胞。

表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)發(fā)生的變異，主要包括4種類型：外顯子19缺失突變、外顯子21點(diǎn)突變、外顯子18點(diǎn)突變和外顯子20插入突變。

第一代EGFR-TKI藥物使中國(guó)患者總生存期翻了2.4倍

第一代EGFR-TKI代表藥物為吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺幔攸c(diǎn)是與受體的結(jié)合作用可逆。

吉非替尼是第一個(gè)被證實(shí)對(duì)于EGFR突變的晚期NSCLC患者有效的TKI藥物，得到了國(guó)內(nèi)外諸多許多權(quán)威指南推薦。上市10年以來(lái)，吉非替尼已經(jīng)成功幫助我國(guó)患者延長(zhǎng)壽命(總生存期翻了2.4倍，中位生存時(shí)間達(dá)到33.5月)。其治療毒性很低，主要為腹瀉和皮疹，通常都是輕中度的。

厄洛替尼是在中國(guó)上市的第二個(gè)EGFR-TKI類藥物，研究顯示，其療效與吉非替尼相似，但毒性更大。第三個(gè)EGFR-TKI類藥物?？颂婺嶂委烢GFR基因突變患者和化療比較的研究目前正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)明年會(huì)公布結(jié)果。

第二代EGFR-TKI藥物優(yōu)勢(shì)有待進(jìn)一步驗(yàn)證

第二代的代表藥物為阿法替尼和Dacomitinib，特點(diǎn)是與受體的結(jié)合作用不可逆轉(zhuǎn)。阿法替尼于2013年7月在美國(guó)獲批用于治療EGFR19和21外顯子突變的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，目前尚未在中國(guó)上市。

去年年底公布的一項(xiàng)全球臨床研究顯示，對(duì)于有這些突變的晚期肺腺癌患者，阿法替尼相比于吉非替尼僅可延緩腫瘤進(jìn)展0.1個(gè)月，但因?yàn)椴涣挤磻?yīng)不得不降低治療劑量的患者，阿法替尼卻比吉非替尼高出40%。此外，阿法替尼的腹瀉、皮疹、乏力、口腔粘膜炎等嚴(yán)重副作用發(fā)生率也明顯高于吉非替尼。

第三代EGFR-TKI藥物讓97%的患者從中受益

EGFR-TKI藥物經(jīng)過(guò)十余年的發(fā)展已經(jīng)歷兩代，成功地幫助我國(guó)肺癌患者延長(zhǎng)壽命。很多患者實(shí)現(xiàn)了“帶瘤生存”，腫瘤進(jìn)展的病程也得到了大大的延緩。然而藥物毒性，以及經(jīng)過(guò)一、二代藥物治療后患者因疾病進(jìn)展產(chǎn)生新基因突變(EGFR20外顯子T790M突變，50-60%的患者可以檢測(cè)到)而導(dǎo)致耐藥等問(wèn)題日益突出，由此促使了第三代EGFR-TKI藥物Osimertinib(AZD9291)的研發(fā)和上市。

Osimertinib(AZD9291)已于2015年11月13日經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)加速批準(zhǔn)上市，用于治療EGFR-TKI耐藥后攜帶新突變的非小細(xì)胞肺癌患者。對(duì)于第一代EGFR-TKI類藥物無(wú)效的新突變患者，Osimertinib治療后，約6成患者腫瘤緩解，中位應(yīng)答持續(xù)時(shí)間超過(guò)12個(gè)月，并且皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率低，是這類患者的最佳治療選擇。

同時(shí)，研究顯示，該藥治療初治的EGFR突變患者也有令人振奮的療效。2015年的一項(xiàng)研究顯示，超過(guò)7成患者腫瘤緩解且持久，97%的患者腫瘤得到控制。而另一個(gè)第三代EGFR-TKI藥物CO1686于2015年8月份遞交FDA新藥審批申請(qǐng)，由于研究數(shù)據(jù)未進(jìn)行療效確認(rèn)，目前FDA要求提供更多數(shù)據(jù)以支持其上市申請(qǐng)。

隨著各種與癌癥發(fā)生發(fā)展相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)以及靶向藥物的飛速發(fā)展，非小細(xì)胞肺癌的診療已經(jīng)進(jìn)入到精準(zhǔn)化全程管理時(shí)代。目前，EGFR突變初治患者EGFR–TKI藥物的選擇必須兼顧臨床療效和安全性，同時(shí)還應(yīng)考慮治療成本和服藥的方便性。

對(duì)于這個(gè)疾病，還有很多尚未得到很好解答的問(wèn)題，例如：EGFR突變肺癌本身是一種疾病還是多種疾病?除了敏感突變外，如何處理罕見(jiàn)突變和多重突變患者?治療為什么會(huì)失效，失效后怎么辦?是否可以聯(lián)合其他靶向藥物?

因此，從EGFR基因檢測(cè)到第一/二代EGFR-TKI治療，最大化初治患者的療效和安全性，預(yù)防和延緩治療失效的發(fā)生，再到治療失效后新突變檢測(cè)，后續(xù)第三代EGFR-TKI治療，精準(zhǔn)靶標(biāo)和治療獲益最大化是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)全程管理的重要基礎(chǔ)，也是未來(lái)研究探索的重要方向。