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肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，也是我國目前的第一大癌種。國家癌癥中心公布的《2015中國腫瘤登記年報》顯示，我國每年肺癌新發(fā)病例約為65萬，發(fā)病率及死亡率均居各類惡性腫瘤之首，是名副其實的“癌癥第一殺手”。

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是目前肺癌中最為常見的類型，占所有肺癌病例的80%-85%。由于其癌細(xì)胞生長分裂較慢，擴散轉(zhuǎn)移較晚，早期癥狀不明顯，約75%的患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，5年生存率僅為16.1%。

對于中國晚期肺癌患者而言，單純化療仍是主要治療手段，總體預(yù)后不理想，患者普遍生存質(zhì)量偏低。

靶向藥物，拉住腫瘤細(xì)胞失控的韁繩

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展，與肺癌發(fā)病相關(guān)的重要基因不斷被發(fā)現(xiàn)。癌癥治療觀念也發(fā)生了根本性的轉(zhuǎn)變，即由經(jīng)驗科學(xué)向循證醫(yī)學(xué)、由細(xì)胞攻擊模式向靶向治療模式轉(zhuǎn)變。

靶向治療，即在細(xì)胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點，來設(shè)計相應(yīng)的治療藥物，藥物進入人體后，將精確地與致癌位點結(jié)合并發(fā)生作用。其治療作用主要限定在讓腫瘤細(xì)胞死亡，而不影響正常細(xì)胞、組織或器官的功能，從而提高療效、減少毒副作用。因此靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。

表皮生長因子受體(EGFR)是第一個與肺癌相關(guān)的重要驅(qū)動基因，它與肺癌的細(xì)胞增殖、血管生成、轉(zhuǎn)移和凋亡等重要環(huán)節(jié)都密切相關(guān)。

該基因發(fā)生變異(也稱為“突變”)時，腫瘤細(xì)胞如同脫韁的野馬，進入失控狀態(tài)，快速進展。如果針對該驅(qū)動基因的突變，使用靶向藥物(表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑EGFR-TKI)，則拉住了腫瘤生長的韁繩，將最終殺死腫瘤細(xì)胞。

表皮生長因子受體(EGFR)發(fā)生的變異，主要包括4種類型：外顯子19缺失突變、外顯子21點突變、外顯子18點突變和外顯子20插入突變。

第一代EGFR-TKI藥物使中國患者總生存期翻了2.4倍

第一代EGFR-TKI代表藥物為吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺?，特點是與受體的結(jié)合作用可逆。

吉非替尼是第一個被證實對于EGFR突變的晚期NSCLC患者有效的TKI藥物，得到了國內(nèi)外諸多許多權(quán)威指南推薦。上市10年以來，吉非替尼已經(jīng)成功幫助我國患者延長壽命(總生存期翻了2.4倍，中位生存時間達(dá)到33.5月)。其治療毒性很低，主要為腹瀉和皮疹，通常都是輕中度的。

厄洛替尼是在中國上市的第二個EGFR-TKI類藥物，研究顯示，其療效與吉非替尼相似，但毒性更大。第三個EGFR-TKI類藥物?？颂婺嶂委烢GFR基因突變患者和化療比較的研究目前正在進行中，預(yù)計明年會公布結(jié)果。

第二代EGFR-TKI藥物優(yōu)勢有待進一步驗證

第二代的代表藥物為阿法替尼和Dacomitinib，特點是與受體的結(jié)合作用不可逆轉(zhuǎn)。阿法替尼于2013年7月在美國獲批用于治療EGFR19和21外顯子突變的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，目前尚未在中國上市。

去年年底公布的一項全球臨床研究顯示，對于有這些突變的晚期肺腺癌患者，阿法替尼相比于吉非替尼僅可延緩腫瘤進展0.1個月，但因為不良反應(yīng)不得不降低治療劑量的患者，阿法替尼卻比吉非替尼高出40%。此外，阿法替尼的腹瀉、皮疹、乏力、口腔粘膜炎等嚴(yán)重副作用發(fā)生率也明顯高于吉非替尼。

第三代EGFR-TKI藥物讓97%的患者從中受益

EGFR-TKI藥物經(jīng)過十余年的發(fā)展已經(jīng)歷兩代，成功地幫助我國肺癌患者延長壽命。很多患者實現(xiàn)了“帶瘤生存”，腫瘤進展的病程也得到了大大的延緩。然而藥物毒性，以及經(jīng)過一、二代藥物治療后患者因疾病進展產(chǎn)生新基因突變(EGFR20外顯子T790M突變，50-60%的患者可以檢測到)而導(dǎo)致耐藥等問題日益突出，由此促使了第三代EGFR-TKI藥物Osimertinib(AZD9291)的研發(fā)和上市。

Osimertinib(AZD9291)已于2015年11月13日經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)加速批準(zhǔn)上市，用于治療EGFR-TKI耐藥后攜帶新突變的非小細(xì)胞肺癌患者。對于第一代EGFR-TKI類藥物無效的新突變患者，Osimertinib治療后，約6成患者腫瘤緩解，中位應(yīng)答持續(xù)時間超過12個月，并且皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率低，是這類患者的最佳治療選擇。

同時，研究顯示，該藥治療初治的EGFR突變患者也有令人振奮的療效。2015年的一項研究顯示，超過7成患者腫瘤緩解且持久，97%的患者腫瘤得到控制。而另一個第三代EGFR-TKI藥物CO1686于2015年8月份遞交FDA新藥審批申請，由于研究數(shù)據(jù)未進行療效確認(rèn)，目前FDA要求提供更多數(shù)據(jù)以支持其上市申請。

隨著各種與癌癥發(fā)生發(fā)展相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)以及靶向藥物的飛速發(fā)展，非小細(xì)胞肺癌的診療已經(jīng)進入到精準(zhǔn)化全程管理時代。目前，EGFR突變初治患者EGFR–TKI藥物的選擇必須兼顧臨床療效和安全性，同時還應(yīng)考慮治療成本和服藥的方便性。

對于這個疾病，還有很多尚未得到很好解答的問題，例如：EGFR突變肺癌本身是一種疾病還是多種疾病?除了敏感突變外，如何處理罕見突變和多重突變患者?治療為什么會失效，失效后怎么辦?是否可以聯(lián)合其他靶向藥物?

因此，從EGFR基因檢測到第一/二代EGFR-TKI治療，最大化初治患者的療效和安全性，預(yù)防和延緩治療失效的發(fā)生，再到治療失效后新突變檢測，后續(xù)第三代EGFR-TKI治療，精準(zhǔn)靶標(biāo)和治療獲益最大化是實現(xiàn)精準(zhǔn)全程管理的重要基礎(chǔ)，也是未來研究探索的重要方向。