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在一項(xiàng)新的研究中，來自同濟(jì)大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)、北卡羅來納大學(xué)、哈佛醫(yī)學(xué)院、德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心分校、范德比爾特醫(yī)學(xué)中心、新加坡基因組研究所、新加坡細(xì)胞與分子生物學(xué)研究所、新加坡國立癌癥中心和杜克-新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了具有相同遺傳變異的腎癌潛在治療靶點(diǎn)?？茖W(xué)家知道，這種基因變化會(huì)導(dǎo)致血管過多，這有助于為腫瘤提供營養(yǎng)。他們的最新發(fā)現(xiàn)顯示了一種潛在的新的癌癥驅(qū)動(dòng)途徑。相關(guān)研究成果發(fā)表在2018年7月20日的《科學(xué)》雜志上，標(biāo)題為& ldquoVHL底物轉(zhuǎn)錄因子ZHX2作為透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的致癌驅(qū)動(dòng)因子& rdquo。

更多 90%%的透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(CCRCC)有一種基因改變，導(dǎo)致一種叫做VHL的腫瘤抑制基因丟失。在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)，這種基因變化的一個(gè)新的下游效應(yīng)是有助于促進(jìn)腎癌:他們發(fā)現(xiàn)，在這些細(xì)胞中過度積累一種稱為ZHX2的蛋白質(zhì)有助于激活其他促進(jìn)癌癥生長的信號(hào)。這些發(fā)現(xiàn)表明，ZHX2是透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌潛在的新治療靶點(diǎn)。

該論文的通訊作者、北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)系助理教授張清博士說:如果你失去了VHL，你會(huì)積累大量的ZHX2蛋白，這將激活促進(jìn)腎癌產(chǎn)生的信號(hào)。該蛋白可能是單獨(dú)或聯(lián)合治療腎細(xì)胞癌的潛在治療靶點(diǎn)。下一步是嘗試找出我們?nèi)绾卧谥委熤嗅槍?duì)它。& rdquo

腎透明細(xì)胞癌是最常見的腎細(xì)胞癌類型，約占所有腎細(xì)胞癌病例的70%。超過90%的透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者存在導(dǎo)致VHL功能喪失的基因突變或改變。當(dāng)VHL功能喪失時(shí)，細(xì)胞可以積累觸發(fā)血管生長的信號(hào)。

張說，&其他；VHL是透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌中最重要的抑癌基因之一。大量報(bào)道表明，VHL在腎細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中起著重要作用。了解VHL損失如何導(dǎo)致腎細(xì)胞癌以及我們?nèi)绾蚊闇?zhǔn)腎細(xì)胞癌中VHL損失的下游效應(yīng)是很重要的。& rdquo

美國美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的藥物可以阻斷參與異常血管生成的細(xì)胞信號(hào)——這是VHL損失的下游效應(yīng)，也是透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分?；颊邔?duì)這些藥物反應(yīng)不佳或可能產(chǎn)生耐藥性，因此張和他的同事們希望找到缺乏功能的細(xì)胞中積累的其他蛋白質(zhì)靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)有助于促進(jìn)癌癥的異常生長。

張說，&其他；我們想知道，一旦失去VHL，腎細(xì)胞癌細(xì)胞中還有什么會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生？在治療上，我們試圖理解一旦我們識(shí)別出新的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，我們將如何瞄準(zhǔn)它們。& rdquo

這些研究人員開發(fā)了一種篩選技術(shù)，以發(fā)現(xiàn)當(dāng)VHL消失時(shí)可能有助于促進(jìn)癌癥的新分子。這使得他們發(fā)現(xiàn)缺乏VHL的腎癌細(xì)胞通常有更多的ZHX2。通過從實(shí)驗(yàn)室模型中去除ZHX2，它們可以抑制腎細(xì)胞癌細(xì)胞的生長和浸潤以及癌癥的擴(kuò)散。此外，他們觀察到它與有助于腎癌細(xì)胞生長的信號(hào)有關(guān)。

北卡羅來納大學(xué)Lineberger綜合癌癥中心的William Kim博士表示，隨著分子靶向治療和免疫治療的發(fā)展，腎癌的治療取得了很大進(jìn)展。然而，需要其他方法來治療更多轉(zhuǎn)移性腎癌患者。

金說，& other大多數(shù)腎細(xì)胞癌都有VHL突變，這使得它成為一個(gè)非常重要的研究基因。在過去的十年或更長時(shí)間里，我們在腎癌的治療方面取得了長足的進(jìn)步。如今，近12種FDA批準(zhǔn)的藥物被用于治療這種疾病，但大多數(shù)都是相似的。這些研究很重要，因?yàn)樗鼈冴U明了腎細(xì)胞癌的潛在生物學(xué)機(jī)制，并確定了新的和獨(dú)特的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑作為藥物開發(fā)的靶點(diǎn)。& rdquo