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近日，頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》在線發(fā)布了一項(xiàng)癌癥免疫治療臨床試驗(yàn)的最新進(jìn)展。3例難治性癌癥患者接受了結(jié)合基因編輯技術(shù)的新型T細(xì)胞治療。有趣的是，這是美國(guó)首次在癌癥患者身上測(cè)試基于CRISPR基因編輯的細(xì)胞療法。

這種新的T細(xì)胞療法與我們經(jīng)常聽(tīng)到的CAR-T細(xì)胞有著密切的關(guān)系，它是通過(guò)改造患者自身的免疫系統(tǒng)來(lái)抗癌。研究人員需要從患者血液中采集T細(xì)胞，通過(guò)基因工程在體外插入治療性T細(xì)胞受體(TCR)，鑒定癌細(xì)胞的典型蛋白NY-ESO-1。這種癌癥抗原為T細(xì)胞治療提供了一個(gè)特異性高、毒副作用小的靶點(diǎn)。與CAR-T細(xì)胞治療相比，TCR-T細(xì)胞治療具有較少的細(xì)胞因子釋放綜合征等危及生命的不良事件。

在T細(xì)胞治療的基礎(chǔ)上，CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)為增強(qiáng)T細(xì)胞的天然抗癌能力提供了強(qiáng)有力的工具。

在插入TCR之前，研究人員使用CRISPR技術(shù)敲除了T細(xì)胞中的三個(gè)基因。其中兩個(gè)是T細(xì)胞的TCR基因，可以防止天然TCR與基因工程插入的受體錯(cuò)配或競(jìng)爭(zhēng)，提高治療性TCR的效果。第三個(gè)基因是編碼PD-1受體的基因。正如抑制PD-1蛋白功能的免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以幫助清除T細(xì)胞。制動(dòng)& rdquoPD-1受體的基因編輯和敲除也可以增強(qiáng)T細(xì)胞的活性，避免T細(xì)胞的耗竭。

▲這種新型T細(xì)胞療法的示意圖(來(lái)源:參考文獻(xiàn)[1])。

為了測(cè)試這一概念的可行性和安全性，研究人員進(jìn)行了一期臨床試驗(yàn)。& ldquo這個(gè)實(shí)驗(yàn)集中在三個(gè)問(wèn)題上:我們可以用這種特殊的方式編輯T細(xì)胞嗎？t細(xì)胞還有功能嗎？這些細(xì)胞可以安全地再輸入患者體內(nèi)嗎？& rdquo這項(xiàng)研究的主要作者，主持臨床試驗(yàn)的愛(ài)德華·斯塔德邁爾博士說(shuō)。& ldquo早期數(shù)據(jù)顯示，這三個(gè)問(wèn)題的答案都是肯定的。& rdquo

在已發(fā)表的結(jié)果中，這些基因編輯的T細(xì)胞沒(méi)有引起與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，表現(xiàn)出持久的存活和擴(kuò)增能力。在參與試驗(yàn)的3名癌癥患者中，2名為難治性晚期骨髓瘤，1名為難治性轉(zhuǎn)移性肉瘤，他們過(guò)去接受的所有標(biāo)準(zhǔn)治療均無(wú)效果。接受T細(xì)胞回輸后，經(jīng)過(guò)基因編輯的工程化T細(xì)胞仍可在患者體內(nèi)檢測(cè)長(zhǎng)達(dá)9個(gè)月。此外，當(dāng)研究人員從患者身上分離出經(jīng)過(guò)基因編輯的T細(xì)胞，并帶回實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞仍然具有殺死癌細(xì)胞的能力。

▲CRISPR-Cas9工程化T細(xì)胞在3例患者中持續(xù)擴(kuò)增并存活(來(lái)源:參考文獻(xiàn)[1])。

& ldquo；之前的研究表明，這些細(xì)胞在幾天內(nèi)就會(huì)失去功能，但現(xiàn)在的結(jié)果顯示，CRISPR編輯的細(xì)胞單次注射后，可以長(zhǎng)時(shí)間保持抗癌功能，非常令人鼓舞！& rdquo瓊教授說(shuō)。

研究人員還提到，初步臨床結(jié)果具有可接受的安全性，但需要更多患者和更長(zhǎng)時(shí)間的觀察才能充分評(píng)估這種新方法的安全性。此外，經(jīng)過(guò)基因編輯的工程化T細(xì)胞對(duì)晚期癌癥是否有效，也是后續(xù)研究需要回答的重要問(wèn)題。

研究人員表示，新的數(shù)據(jù)將為以后的研究打開(kāi)大門，并繼續(xù)研究這種新方法能否在癌癥治療中推廣到更廣泛的范圍。預(yù)計(jì)在不久的將來(lái)，基因編輯技術(shù)將惠及更多的癌癥患者。

參考文獻(xiàn):

[1] Edward A. Stadtmauer等，(2020)難治性癌癥患者的CRISPR工程化T細(xì)胞。科學(xué)。DOI:DOI:10.1126/science . ABA 7365

[2]CRISPR編輯的細(xì)胞用于癌癥的第一期I期臨床試驗(yàn)顯示，細(xì)胞安全耐用。檢索于2020年2月10日，來(lái)自https://www . eurekalert . org/pub _ releases/2020-02/aaft-FPI 020320 . PHP

[3] CRISPR編輯的免疫細(xì)胞在輸注給癌癥患者后可以存活和茁壯成長(zhǎng)。檢索于2020年2月10日，來(lái)源于https://www . Penn medicine . org/news/news-releases/2020/2月/crispr-edited-immune-cells-能在癌癥患者輸注后存活并茁壯成長(zhǎng)

[4]CRISPR編輯的免疫細(xì)胞用于癌癥患者的美國(guó)首次試驗(yàn)的早期結(jié)果表明該方法是安全的。檢索于2020年2月10日，來(lái)自https://www . Penn medicine . org/news/news-releases/2019/11月/results-first-us-trial-crispr-edited-immune-cells-cancer-患者-方法安全性

注:原文已刪除。