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二型糖尿病病是一種非常常見的疾病，威脅著全世界人類的健康。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)統(tǒng)計，2017年，約有4.25億成年糖尿病患者；到2045年，患者人數(shù)預(yù)計將增加到6.29億。為了預(yù)防和治療二型糖尿病病及其并發(fā)癥，了解其發(fā)病機制非常重要。

頂級學術(shù)期刊《自然》今天在線發(fā)表了一項關(guān)于二型糖尿病的大規(guī)模數(shù)據(jù)研究，來自世界各地的數(shù)百名科學家攜手挑戰(zhàn)這種復(fù)雜疾病的遺傳風險。

本研究采用外顯子測序的方法，對近5萬人的蛋白質(zhì)編碼基因進行分析，鑒定出與二型糖尿病相關(guān)的新的罕見變異體。這一發(fā)現(xiàn)可能有助于提高二型糖尿病病的特征識別和治療。

通信作者Jason Flannick，博士，哈佛-麻省理工學院Broad Institute成員，致力于利用人類基因和更廣泛的組學數(shù)據(jù)，加深對人類疾病的理解，促進治療。二型糖尿病是他關(guān)注的焦點之一。他在許多探索糖尿病風險的國家以及遺傳學和生物信息學國際聯(lián)盟中發(fā)揮了主導作用，包括促進開發(fā)二型糖尿病公共知識門戶，以便全球研究界能夠廣泛獲得相關(guān)的人類遺傳數(shù)據(jù)。

▲本次研究分析獲得的外顯子關(guān)聯(lián)結(jié)果可在本知識門戶網(wǎng)站公開獲取(來源:網(wǎng)站截圖)。

隨著基因測序技術(shù)的快速發(fā)展，生物信息學研究人員開始通過識別與生理特征具有因果關(guān)系的分子變化來了解二型糖尿病風險。全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)已經(jīng)確定了與數(shù)百個性狀相關(guān)的數(shù)千個基因座。但這些一般只能解釋一小部分遺傳。原因可能是分布頻率低(次級等位基因頻率

因此，本研究采用外顯子組測序作為補充。外顯子是基因組中編碼功能蛋白的區(qū)域，外顯子測序有助于發(fā)現(xiàn)對蛋白功能或疾病有顯著影響的突變，建立基因功能與疾病風險的直接因果關(guān)系。

然而，對于像二型糖尿病這樣的復(fù)雜疾病，在以前的外顯子組測序研究中檢測到的重要且罕見的變異相對較少，這可能部分是由于樣本量有限，例如，以前的研究中疾病病例的最大數(shù)量不到10，000例。

▲杰森·弗蘭尼克博士是本研究的通訊作者，促進了多個二型糖尿病研究聯(lián)盟的合作(來源:遠大研究院，官網(wǎng))。

為了提高稀有編碼基因變異的分析能力，本研究擴大了樣本量。在國際合作的努力下，研究小組收集和分析的數(shù)據(jù)來自20，791名二型糖尿病患者和24，440名對照組。這是迄今為止發(fā)表的最大的二型糖尿病系外體測序研究。事實上，這也是針對任何疾病的最大規(guī)模的外顯子組測序研究。

此外，近50，000名參與者包括遺傳學中的五個祖先群體，他們自我報告的祖先包括西班牙裔/拉丁裔、歐洲裔、非裔美國人、東亞和南亞。因此，從生物學的角度來看，分析結(jié)果具有廣泛的意義。

通過外顯子關(guān)聯(lián)分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)7個位點的15個變異體表現(xiàn)出顯著的關(guān)聯(lián)，其中2個是GWAS過去沒有發(fā)現(xiàn)的新變異體。在基因水平上，有三個基因顯著相關(guān)。

▲分析中發(fā)現(xiàn)最突出的基因列表，點擊圖片查看大高清圖片(來源:Nature)。

作者的分析顯示，大約75，000 & ndash；18.5萬個樣本，以鑒定已知的ⅱ型糖尿病基因靶點中重要的、罕見的、效果強的變異。目前，研究結(jié)果也證明了外顯子組測序和全基因組關(guān)聯(lián)研究對于促進我們對復(fù)雜疾病遺傳風險的理解是有價值的。

參考文獻:

[1] Jason Flannick等人(2019年)對20，791例二型糖尿病病例和24，440名對照進行了Exome測序。大自然。DOI:10.1038/s 14586-019-1231-2