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太神奇了!協(xié)和醫(yī)院程濤團(tuán)隊(duì)通過RNA編輯組測序揭示了造血干細(xì)胞的分化機(jī)制。

發(fā)布時(shí)間:2021-10-28 18:47:05|來源:廣濟(jì)網(wǎng)上藥店
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造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞自我更新和分化之間的平衡(HSPC)需要一個(gè)協(xié)調(diào)和復(fù)雜的方法。像表觀遺傳學(xué)一樣,參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、凋亡和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的基因在這一過程中起著至關(guān)重要的作用。核糖核酸編輯,即在核糖核酸水平上改變序列信息,作為轉(zhuǎn)錄后修飾的一種形式,在HSPC平衡中起著重要作用。

腺苷-肌苷(A-to-I)RNA編輯是哺乳動物中最常見的RNA編輯形式。測序數(shù)據(jù)中肌苷被解釋為鳥苷,A-to-I編輯被鑒定為A-G錯配,由腺苷脫氨酶作用于RNA(ADAR)蛋白催化。在ADAR蛋白家族中,ADAR1廣泛表達(dá)于各種組織,參與造血。小鼠Adar1基因敲除可能引起胎肝造血缺陷,導(dǎo)致胚胎死亡。此外,在成人造血中,由于分化為祖細(xì)胞和成熟血細(xì)胞,Adar1等位基因的條件缺失會損害造血干細(xì)胞(HSC)的補(bǔ)充能力。但目前,其潛在機(jī)制仍不清楚。

近日,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院程濤教授研究團(tuán)隊(duì)首次對小鼠造血級聯(lián)反應(yīng)中的RNA編輯組進(jìn)行了全面描述,并在《血液》雜志上發(fā)表了題為《綜合春編輯》的報(bào)告。Azin1?Partswithddx 1使造血細(xì)胞分化”。本研究對12個(gè)小鼠造血群體進(jìn)行了全面的DNA和RNA測序分析,共鑒定出30796個(gè)編輯位點(diǎn)。其中,Azin1在造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞(HSPC)中被高度編輯,這揭示了azin1?RNA編輯在造血細(xì)胞中發(fā)揮著重要作用,為更廣泛的RNA編輯研究提供了寶貴的資源。

這篇文章發(fā)表在《血》雜志上。

研究團(tuán)隊(duì)在12個(gè)小鼠造血細(xì)胞群體中鑒定出30,796個(gè)RNA編輯位點(diǎn)(圖1B),發(fā)現(xiàn)A到IRNA的編輯主要發(fā)生在非編碼區(qū)(如3’UTR)。盡管每個(gè)群體中每個(gè)站點(diǎn)的編輯頻率通常是

圖1:造血過程中的RNA編輯組。來源:血液

為了構(gòu)建12個(gè)群體的RNA編輯模式的綜合圖譜,研究團(tuán)隊(duì)分析了至少一個(gè)群體中的14,233個(gè)編輯頻率>:0.1,確定了7,857個(gè)細(xì)胞類型特異性位點(diǎn),稱為“階段特異性編輯位點(diǎn)”。結(jié)果表明,這些編輯位點(diǎn)出現(xiàn)在與HPC分化或細(xì)胞周期相關(guān)的基因中,這表明RNA編輯可能通過編輯與HPC分化或細(xì)胞周期相關(guān)的基因參與造血。

圖2:2:RNA編輯在造血中的功能相關(guān)性。來源:血液

3’UTR的RNA編輯位點(diǎn)可以參與基因表達(dá)的調(diào)控,因此研究團(tuán)隊(duì)研究了c-Kit+細(xì)胞中3’UTR的編輯位點(diǎn),發(fā)現(xiàn)對照組的編輯頻率至少比Adar1KOc-Kit+細(xì)胞高0.1(圖3A)。這些位點(diǎn)被分配給285個(gè)基因,并分析了基因表達(dá)的變化。結(jié)果顯示,RNA編輯與44個(gè)基因的表達(dá)呈正相關(guān),與14個(gè)基因的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(圖3B)。此外,研究人員還選擇了12個(gè)造血群體中3’UTR的編輯位點(diǎn),計(jì)算了RNA編輯頻率與mRNA表達(dá)的相關(guān)性。相關(guān)系數(shù)的分布為負(fù)(40.62%)或正(59.38%),表明3’UTR的編輯位點(diǎn)可能調(diào)節(jié)mRNA的表達(dá)水平(圖3C)。

隨后,研究團(tuán)隊(duì)確定了八個(gè)在多能祖細(xì)胞中被特異性編輯的基因,并且只攜帶一個(gè)功能評估編輯位點(diǎn)。RNA編輯導(dǎo)致Azin1、Cog3、Taf1c、Rtkn、Igbp1和Rrp15中的氨基酸替換,而H19和Mri1中的編輯事件發(fā)生在非編碼區(qū)。集落形成單位(CFU)分析表明,編輯基因(Azin1、Cog3、Igbp1、Rrp15、H19)的過表達(dá)導(dǎo)致與相應(yīng)WT的過表達(dá)相比不同的集落形成效率,這表明RNA編輯影響這些基因的功能。編輯后的Azin1產(chǎn)生了最多的菌落。

圖3:特定RNA編輯的功能意義。來源:血液

研究表明,只有編輯后的Azin1才能增強(qiáng)HSC功能。RNA編輯的缺失會破壞HSC在體內(nèi)的重建。

圖4:4:azin 1的RNA編輯維持HSC的分化。來源:血液

研究小組檢查了編輯過的AZI蛋白在小鼠細(xì)胞中的亞細(xì)胞定位。發(fā)現(xiàn)DDX1和AZI在細(xì)胞中有明顯的相互作用。

基因敲除分析顯示,Ddx1缺失抑制了c-Kit+細(xì)胞的集落形成能力(圖5A),增加了細(xì)胞凋亡率(圖5B),表明Ddx1缺失破壞了體外HSPC功能。Ddx1基因敲除后,與造血相關(guān)的444個(gè)基因表達(dá)下調(diào),但編輯后的Azin1(Azin1-G)過表達(dá)后表達(dá)水平升高,說明在造血過程中,Ddx1和Azin1-G對這些基因有協(xié)同作用(圖5C)。以上結(jié)果表明,編輯AZI通過調(diào)控多種造血調(diào)控因子的表達(dá),與DDX1協(xié)同控制造血分化。

圖5:編輯后的Azin1和Ddx1協(xié)同調(diào)節(jié)造血。來源:血液

本研究全面描述了小鼠造血群體的RNA編輯群圖譜,為全面研究不同造血譜系中的A-to-I編輯提供了資源。同時(shí),研究結(jié)果表明,調(diào)控因子Azin1介導(dǎo)的HSPC分化可能是通過Azin1和DDX1的相互作用實(shí)現(xiàn)的。編輯后的AZI從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核,使其能夠與DDX1相互作用。這種組合使DDX1能夠調(diào)節(jié)各種造血調(diào)節(jié)因子的表達(dá)。

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