地貞顆粒(天圣)

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免疫抑制交替極化(M2)巨噬細(xì)胞浸潤性增加與癌癥患者預(yù)后不良直接相關(guān)，腫瘤微環(huán)境可顯著調(diào)節(jié)這些巨噬細(xì)胞重編程的分子機(jī)制。一種被稱為Hedgehog信號通路的細(xì)胞通訊形式對哺乳動物的胚胎發(fā)育非常重要，但這種信號在各種癌癥類型(包括乳腺癌)中的異常激活可能會促進(jìn)腫瘤侵襲，擴(kuò)散到其他器官并觸發(fā)多重耐藥性的發(fā)生。兩年前，研究人員發(fā)現(xiàn)Hedgehog信號通路在改變腫瘤微環(huán)境中的免疫成分中起著關(guān)鍵作用。最近，在國際雜志《CancerResearch》上發(fā)表的一篇題為《刺猬信號調(diào)節(jié)哺乳動物腫瘤相關(guān)宏的Smetabolismandpolarization》的研究報(bào)告中，來自阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校和其他機(jī)構(gòu)的科學(xué)家揭示了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(能夠抵抗腫瘤生長的炎癥保衛(wèi)免疫細(xì)胞簇)的異常Hedgehog信號通路如何將巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為非侵入性免疫抑制巨噬細(xì)胞——M2巨噬細(xì)胞。

腫瘤微環(huán)境中的這些信號表明，使用目前臨床認(rèn)可的Hedgehog信號抑制劑可能會降低腫瘤微環(huán)境中腫瘤相關(guān)M2巨噬細(xì)胞的致瘤特性，免疫抑制和交替極化的M2巨噬細(xì)胞的浸潤可能與癌癥患者預(yù)后不良直接相關(guān)。Shevde研究員表示，Hedgehog信號通路的魅力來自于已經(jīng)在臨床上使用的FDA批準(zhǔn)的抑制劑，使其適用于不同的腫瘤類型。本研究結(jié)果支持Hedgehog信號阻斷對代謝調(diào)整的影響可能是多維的，免疫抑制巨噬細(xì)胞的功能也是多維的。

因此，Hedgehog信號的抑制可能表現(xiàn)出直接靶向腫瘤細(xì)胞和將腫瘤免疫微環(huán)境重構(gòu)為免疫激活狀態(tài)的雙重益處。M1巨噬細(xì)胞和M2巨噬細(xì)胞的代謝回路不同，會促進(jìn)巨噬細(xì)胞的存活，在免疫應(yīng)答中發(fā)揮不同的功能。M1巨噬細(xì)胞的代謝可以通過糖酵解產(chǎn)生能量，足以消除腫瘤，而M2巨噬細(xì)胞可以利用氧化磷酸化，這是產(chǎn)生促進(jìn)腫瘤功能所需能量的更有效方式。

Shevde和他的同事使用兩種小鼠乳腺癌模型和Hedgehog抑制劑Vismodegib，觀察到腫瘤浸潤的巨噬細(xì)胞發(fā)生了顯著變化。這種抑制劑能明顯改變巨噬細(xì)胞的代謝，特別是減少通過尿苷二磷酸N-乙酰氨基葡萄糖生物合成途徑的流量。反過來，這將對轉(zhuǎn)錄因子STAT6產(chǎn)生下游影響，并減少O-GlcNAc的修飾，從而使其更具活性，這將導(dǎo)致Arg1和Cd206基因的表達(dá)增加，這對M2巨噬細(xì)胞的免疫抑制很重要。對于具有高代謝需求的M2巨噬細(xì)胞，STAT6活性的上調(diào)將導(dǎo)致將代謝轉(zhuǎn)化為脂肪酸氧化的基因表達(dá)增加。

但當(dāng)Hedgehog信號抑制劑減少STAT6的O-GlcNAc修飾時(shí)，巨噬細(xì)胞的代謝和生物能會從氧化磷酸化和脂肪酸氧化轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒?，線粒體也會從脂肪酸氧化細(xì)胞特有的融合線粒體轉(zhuǎn)變?yōu)榉至丫€粒體。Shevde研究員說，這些Hedgehog抑制性巨噬細(xì)胞讓人想起炎癥性M1巨噬細(xì)胞，它們的表型特征是線粒體片段化。該研究首次表明，Hedgehog活性有助于調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的代謝和生物能程序。此外，相關(guān)研究結(jié)果也為調(diào)控Hedgehog活性，從而調(diào)控巨噬細(xì)胞的代謝，修飾其可塑性提供了新的證據(jù)。