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　　銀杏葉提取物已被廣泛應(yīng)用于治療心血管和外周血管灌注不足、過敏性痰病和神經(jīng)性疾病等，最近研究證明銀杏葉提取物對多種腫瘤具有抑制作用，其機制主要包括誘導凋亡、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)等，銀杏葉提取物抗腫瘤作用的具體研究對指導臨床預(yù)防和治療腫瘤有重要意義，對目前銀杏葉提取物的抗腫瘤機制做一綜述。

　　抑制腫瘤增殖，誘導腫瘤細胞凋亡

　　越來越多的研究表明，銀杏葉提取物對腫瘤細胞的增殖有抑制作用，而且還能誘導多種腫瘤細胞的凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物可以抑制人乳腺癌細胞（體內(nèi)和體外）、人神經(jīng)膠質(zhì)瘤和肝癌細胞的增殖（體外），誘導人白血病細胞系U937的凋亡。在動物試驗中，它還能對苯并芘（BP）誘導的鼠前胃腫瘤和二乙基亞硝胺（DEN）誘導的肝癌產(chǎn)生遏制作用。研究證明銀杏葉提取物中的山萘酚和橡黃素是具有抗癌作用的活性物質(zhì)，對于臨床實踐中減少藥物有效用量以及減小副作用有重要的實際意義。

　　1、降低腫瘤細胞的表面標記物

　　外周型的苯二氮卓受體（Theperipheral-typebenzodiazepinereceptor，PBR）是一個高親和力膽固醇連接蛋白，在一些特定的人惡性腫瘤和癌細

　　胞系中過度表達，是侵襲性腫瘤生長的有效表型標記物。在體內(nèi)試驗中發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物761能減少裸鼠體內(nèi)的異種移植物MDA-MB-231乳腺癌和u-87膠質(zhì)瘤細胞系的PBRmRNA水平，雖然目前還無法解釋PBR對癌癥的初始和進展期的具體作用機制，但已證實了在一些特定癌細胞中PBR的過度表達與其侵襲性有關(guān)，而銀杏葉提取物761能通過降低PBR的過度表達而減少這種侵襲性表型。

　　2、阻滯腫瘤細胞進入分裂期

　　細胞增殖是腫瘤不斷增大的重要原因。P53是腫瘤抑制物，能通過影響細胞周期進而限制細胞的增殖。研究表明8O~320mg/L的銀杏葉提取物761能提高P53的表達，以時間-劑量依賴性的方式增加GO/G1期的細胞數(shù)量并且減少G2/M和S期的細胞數(shù)量，因此，銀杏葉提取物能通過提高P53的表達，使細胞滯留在G0/G1期，抑制腫瘤的生長。

　　3、促進腫瘤細胞的凋亡

　　誘導細胞凋亡是臨床抗癌治療的重要機理之一，涉及多個基因，多個信號通路的共同作用。其中線粒體信號通路由天冬氨酸蛋白水解酶（caspase-3）、p53和Bcl-2控制。easpase-3是一個重要的凋亡介質(zhì)，能作用于細胞凋亡的線粒體信號通路的下游。不同濃度的銀杏葉提取物761（0~320mg/L）孵育人結(jié)腸癌細胞（HT-29），結(jié)果顯示，銀杏葉提取物761能上調(diào)P53mRNA的表達，下調(diào)bel-2mRNA的表達，提高easpase-3的活性，增加HT-29細胞的凋亡率。因此，銀杏葉提取物761對HT-29細胞的抑制作用與P53mRNA的表達的上調(diào)，bcl-2mRNA表達的下調(diào)，以及caspase-3活性的提高有重要聯(lián)系。

　　抑制腫瘤細胞的遷移

　　腫瘤細胞的遷移是目前腫瘤治療的一大難題，腫瘤內(nèi)血管的生成則為腫瘤的轉(zhuǎn)移提供了通路。研究證明銀杏葉提取物761有抗血管生成作用，通過分析銀杏葉提取物761體外以及雞體內(nèi)的抗內(nèi)皮細胞增殖、遷移以及管狀結(jié)構(gòu)的形成過程發(fā)現(xiàn)，如果用酪氨酸磷酸酶抑制劑進行預(yù)處理后，銀杏葉提取物761對ERK和上游激酶MEK（map.erkkinase）以及

　　（Raf）-1的抑制作用則被逆轉(zhuǎn)，它同時逆轉(zhuǎn)銀杏葉提取物761對內(nèi)皮細胞遷移的抑制作用。通過對Raf-MEK-ERKcascade上游酪氨酸磷酸酶的進一步研究發(fā)現(xiàn)酪氨酸磷酸酶的SHP-1是銀杏葉提取物761的一個作用靶點。因此，銀杏葉提取物761通過激活酪氨酸磷酸酶，抑制Raf-MEK.ERK信號通路進而產(chǎn)生抗血管生成。

　　抗氧化，清除自由基

　　抗氧化作用是重要的抗腫瘤機制之一，而且大量的研究表明由自由基造成的組織損傷和細胞結(jié)構(gòu)的破壞對癌癥的發(fā)生進程起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)小鼠胃癌前病變的模型組中，血清和胃黏膜中的SOD都下降，而由銀杏葉提取物處理的小鼠組中，血清和組織中的SOD的活性都增加，并且高劑量的銀杏葉提取物能顯著地降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng)并且減少血清和組織中的MDA。因此，銀杏葉提取物對胃黏膜癌前病變進程的阻滯作用與它的抗氧化和自由基清除功能有重要聯(lián)系。有學者研究發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物761還能顯著增加谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活性。從而保護細胞膜結(jié)構(gòu)和功能的完整性。

　　銀杏葉提取物還能誘導谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶P1（Gluta-thione-S-transferase-subunit-P1，GST-P1）的生成，提高細胞GST的活性。GSTs是一類抗氧化酶，能催化谷胱氨肽和親電化合物（包括內(nèi)源性和外源性的活性氧和環(huán)境中的致癌化合物）的結(jié)合，GST-P1是GST的異形體，在試驗中發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物能誘導HepG2和Heplclc7細胞株中GST-Pl的表達，另有研究發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物能通過Keapl-Nrt2-ARE信號通路誘導生成GST-P1，而銀杏葉提取物如何與Keap1-Nrf2-ARE系統(tǒng)發(fā)生相互作用還有待進一步的研究。

　　對器官的保護作用

　　有毒的致癌物能造成器官的功能障礙和器質(zhì)性損傷，銀杏葉提取物能減少這些有害物質(zhì)對機體的損害。有學者發(fā)現(xiàn)與單純CCl4處理的小鼠相比，用銀杏葉提取物預(yù)處理的小鼠能有效地阻止CCl4對肝臟的損傷，血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶AST的活性分別下降了54%和65%，而且銀杏葉提取物還能減少肝臟的損傷范圍。另外，臨床研究表明銀杏葉提取物能阻止和降低乳腺癌患者阿霉素誘導的心臟毒性。淀粉樣B蛋白（amyloid13-peptide，A13）的積累能引起一定的神經(jīng)毒性，而銀杏葉提取物能減

　　少A13對海馬神經(jīng)元和PC12細胞的損傷，以及對Aβ衍生的傳播配基多肽（Aβ-derived diffusible neurotoxic soluble ligands，ADDLs）的形成產(chǎn)生抑制。通過對人神經(jīng)母細胞瘤細胞株SH-SY5Y cells的研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物能阻斷AB誘導的細胞凋亡、ROS堆積、線粒體功能障礙，以及c-jun-N-ter-minal kinase（JNK）、extracellular signal-regulated kinase1/2（ERK1/2）和Akt信號通路的活化，從而發(fā)揮銀杏葉提取物對神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用。

　　逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的多耐藥性

　　多藥耐藥（Multi-drugresistance，MDR）是惡性腫瘤化療失敗最普遍的原因，其機制之一是腫瘤細胞中過度表達P-糖蛋白。最近研究發(fā)現(xiàn)，由銀杏葉提取物培養(yǎng)的細胞能通過不同的反應(yīng)（如水解作用、環(huán)氧化作用、重排作用、羥化作用等）將紫杉烯轉(zhuǎn)變?yōu)?種結(jié)構(gòu)各不相同的代謝物。在4種代謝物中有1個烯類化合物表現(xiàn)出對MX-1/Taxol細胞明顯的逆轉(zhuǎn)MDR的活性，因此，銀杏葉提取物可以通過生物轉(zhuǎn)化作用逆轉(zhuǎn)MDR，從而對銀杏葉提取物的臨床應(yīng)用提供重要依據(jù)。

　　銀杏是世界上珍貴的藥用植物，近年來，國內(nèi)外對銀杏葉提取物（http://zzdxm.cn/goods/1408.html）的研究不斷深入，已有的研究證明了銀杏葉提取物有抗炎、擴血管、降血脂、增加冠脈流量等作用，最近越來越多的學者轉(zhuǎn)向了銀杏葉提取物抗腫瘤作用的研究中，但銀杏葉提取物抗腫瘤的作用機制復(fù)雜，本文對目前已知的作用機制進行了綜述，更加全面的抗腫瘤作用還有待進一步的實驗研究。值得注意的是，銀杏葉提取物對腫瘤有抑制作用，但對正常組織細胞卻沒有傷害作用，因此，對銀杏葉提取物進行深入研究和臨床開發(fā)應(yīng)用具有十分重要的意義。