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　　銀杏葉提取物已被廣泛應(yīng)用于治療心血管和外周血管灌注不足、過敏性痰病和神經(jīng)性疾病等，最近研究證明銀杏葉提取物對(duì)多種腫瘤具有抑制作用，其機(jī)制主要包括誘導(dǎo)凋亡、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)等，銀杏葉提取物抗腫瘤作用的具體研究對(duì)指導(dǎo)臨床預(yù)防和治療腫瘤有重要意義，對(duì)目前銀杏葉提取物的抗腫瘤機(jī)制做一綜述。

　　抑制腫瘤增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

　　越來越多的研究表明，銀杏葉提取物對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖有抑制作用，而且還能誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞的凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物可以抑制人乳腺癌細(xì)胞（體內(nèi)和體外）、人神經(jīng)膠質(zhì)瘤和肝癌細(xì)胞的增殖（體外），誘導(dǎo)人白血病細(xì)胞系U937的凋亡。在動(dòng)物試驗(yàn)中，它還能對(duì)苯并芘（BP）誘導(dǎo)的鼠前胃腫瘤和二乙基亞硝胺（DEN）誘導(dǎo)的肝癌產(chǎn)生遏制作用。研究證明銀杏葉提取物中的山萘酚和橡黃素是具有抗癌作用的活性物質(zhì)，對(duì)于臨床實(shí)踐中減少藥物有效用量以及減小副作用有重要的實(shí)際意義。

　　1、降低腫瘤細(xì)胞的表面標(biāo)記物

　　外周型的苯二氮卓受體（Theperipheral-typebenzodiazepinereceptor，PBR）是一個(gè)高親和力膽固醇連接蛋白，在一些特定的人惡性腫瘤和癌細(xì)

　　胞系中過度表達(dá)，是侵襲性腫瘤生長的有效表型標(biāo)記物。在體內(nèi)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物761能減少裸鼠體內(nèi)的異種移植物MDA-MB-231乳腺癌和u-87膠質(zhì)瘤細(xì)胞系的PBRmRNA水平，雖然目前還無法解釋PBR對(duì)癌癥的初始和進(jìn)展期的具體作用機(jī)制，但已證實(shí)了在一些特定癌細(xì)胞中PBR的過度表達(dá)與其侵襲性有關(guān)，而銀杏葉提取物761能通過降低PBR的過度表達(dá)而減少這種侵襲性表型。

　　2、阻滯腫瘤細(xì)胞進(jìn)入分裂期

　　細(xì)胞增殖是腫瘤不斷增大的重要原因。P53是腫瘤抑制物，能通過影響細(xì)胞周期進(jìn)而限制細(xì)胞的增殖。研究表明8O~320mg/L的銀杏葉提取物761能提高P53的表達(dá)，以時(shí)間-劑量依賴性的方式增加GO/G1期的細(xì)胞數(shù)量并且減少G2/M和S期的細(xì)胞數(shù)量，因此，銀杏葉提取物能通過提高P53的表達(dá)，使細(xì)胞滯留在G0/G1期，抑制腫瘤的生長。

　　3、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡

　　誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是臨床抗癌治療的重要機(jī)理之一，涉及多個(gè)基因，多個(gè)信號(hào)通路的共同作用。其中線粒體信號(hào)通路由天冬氨酸蛋白水解酶（caspase-3）、p53和Bcl-2控制。easpase-3是一個(gè)重要的凋亡介質(zhì)，能作用于細(xì)胞凋亡的線粒體信號(hào)通路的下游。不同濃度的銀杏葉提取物761（0~320mg/L）孵育人結(jié)腸癌細(xì)胞（HT-29），結(jié)果顯示，銀杏葉提取物761能上調(diào)P53mRNA的表達(dá)，下調(diào)bel-2mRNA的表達(dá)，提高easpase-3的活性，增加HT-29細(xì)胞的凋亡率。因此，銀杏葉提取物761對(duì)HT-29細(xì)胞的抑制作用與P53mRNA的表達(dá)的上調(diào)，bcl-2mRNA表達(dá)的下調(diào)，以及caspase-3活性的提高有重要聯(lián)系。

　　抑制腫瘤細(xì)胞的遷移

　　腫瘤細(xì)胞的遷移是目前腫瘤治療的一大難題，腫瘤內(nèi)血管的生成則為腫瘤的轉(zhuǎn)移提供了通路。研究證明銀杏葉提取物761有抗血管生成作用，通過分析銀杏葉提取物761體外以及雞體內(nèi)的抗內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移以及管狀結(jié)構(gòu)的形成過程發(fā)現(xiàn)，如果用酪氨酸磷酸酶抑制劑進(jìn)行預(yù)處理后，銀杏葉提取物761對(duì)ERK和上游激酶MEK（map.erkkinase）以及

　?。≧af）-1的抑制作用則被逆轉(zhuǎn)，它同時(shí)逆轉(zhuǎn)銀杏葉提取物761對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞遷移的抑制作用。通過對(duì)Raf-MEK-ERKcascade上游酪氨酸磷酸酶的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)酪氨酸磷酸酶的SHP-1是銀杏葉提取物761的一個(gè)作用靶點(diǎn)。因此，銀杏葉提取物761通過激活酪氨酸磷酸酶，抑制Raf-MEK.ERK信號(hào)通路進(jìn)而產(chǎn)生抗血管生成。

　　抗氧化，清除自由基

　　抗氧化作用是重要的抗腫瘤機(jī)制之一，而且大量的研究表明由自由基造成的組織損傷和細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞對(duì)癌癥的發(fā)生進(jìn)程起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)小鼠胃癌前病變的模型組中，血清和胃黏膜中的SOD都下降，而由銀杏葉提取物處理的小鼠組中，血清和組織中的SOD的活性都增加，并且高劑量的銀杏葉提取物能顯著地降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng)并且減少血清和組織中的MDA。因此，銀杏葉提取物對(duì)胃黏膜癌前病變進(jìn)程的阻滯作用與它的抗氧化和自由基清除功能有重要聯(lián)系。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物761還能顯著增加谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活性。從而保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能的完整性。

　　銀杏葉提取物還能誘導(dǎo)谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶P1（Gluta-thione-S-transferase-subunit-P1，GST-P1）的生成，提高細(xì)胞GST的活性。GSTs是一類抗氧化酶，能催化谷胱氨肽和親電化合物（包括內(nèi)源性和外源性的活性氧和環(huán)境中的致癌化合物）的結(jié)合，GST-P1是GST的異形體，在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物能誘導(dǎo)HepG2和Heplclc7細(xì)胞株中GST-Pl的表達(dá)，另有研究發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物能通過Keapl-Nrt2-ARE信號(hào)通路誘導(dǎo)生成GST-P1，而銀杏葉提取物如何與Keap1-Nrf2-ARE系統(tǒng)發(fā)生相互作用還有待進(jìn)一步的研究。

　　對(duì)器官的保護(hù)作用

　　有毒的致癌物能造成器官的功能障礙和器質(zhì)性損傷，銀杏葉提取物能減少這些有害物質(zhì)對(duì)機(jī)體的損害。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)與單純CCl4處理的小鼠相比，用銀杏葉提取物預(yù)處理的小鼠能有效地阻止CCl4對(duì)肝臟的損傷，血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶AST的活性分別下降了54%和65%，而且銀杏葉提取物還能減少肝臟的損傷范圍。另外，臨床研究表明銀杏葉提取物能阻止和降低乳腺癌患者阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性。淀粉樣B蛋白（amyloid13-peptide，A13）的積累能引起一定的神經(jīng)毒性，而銀杏葉提取物能減

　　少A13對(duì)海馬神經(jīng)元和PC12細(xì)胞的損傷，以及對(duì)Aβ衍生的傳播配基多肽（Aβ-derived diffusible neurotoxic soluble ligands，ADDLs）的形成產(chǎn)生抑制。通過對(duì)人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株SH-SY5Y cells的研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物能阻斷AB誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、ROS堆積、線粒體功能障礙，以及c-jun-N-ter-minal kinase（JNK）、extracellular signal-regulated kinase1/2（ERK1/2）和Akt信號(hào)通路的活化，從而發(fā)揮銀杏葉提取物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用。

　　逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多耐藥性

　　多藥耐藥（Multi-drugresistance，MDR）是惡性腫瘤化療失敗最普遍的原因，其機(jī)制之一是腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)P-糖蛋白。最近研究發(fā)現(xiàn)，由銀杏葉提取物培養(yǎng)的細(xì)胞能通過不同的反應(yīng)（如水解作用、環(huán)氧化作用、重排作用、羥化作用等）將紫杉烯轉(zhuǎn)變?yōu)?種結(jié)構(gòu)各不相同的代謝物。在4種代謝物中有1個(gè)烯類化合物表現(xiàn)出對(duì)MX-1/Taxol細(xì)胞明顯的逆轉(zhuǎn)MDR的活性，因此，銀杏葉提取物可以通過生物轉(zhuǎn)化作用逆轉(zhuǎn)MDR，從而對(duì)銀杏葉提取物的臨床應(yīng)用提供重要依據(jù)。

　　銀杏是世界上珍貴的藥用植物，近年來，國內(nèi)外對(duì)銀杏葉提取物（http://zzdxm.cn/goods/1408.html）的研究不斷深入，已有的研究證明了銀杏葉提取物有抗炎、擴(kuò)血管、降血脂、增加冠脈流量等作用，最近越來越多的學(xué)者轉(zhuǎn)向了銀杏葉提取物抗腫瘤作用的研究中，但銀杏葉提取物抗腫瘤的作用機(jī)制復(fù)雜，本文對(duì)目前已知的作用機(jī)制進(jìn)行了綜述，更加全面的抗腫瘤作用還有待進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究。值得注意的是，銀杏葉提取物對(duì)腫瘤有抑制作用，但對(duì)正常組織細(xì)胞卻沒有傷害作用，因此，對(duì)銀杏葉提取物進(jìn)行深入研究和臨床開發(fā)應(yīng)用具有十分重要的意義。